代表性及問題性的一個定點詞，行事所依據的準則。毛澤東《增強黨的團結繼承黨的傳統》：“理論與實踐的統一，是馬克思主義的一個最基本的原則?！痹瓌t是指經過長期經驗總結所得出的合理化的現象， 以下是為大家整理的關于變更指導原則20215篇 , 供大家參考選擇。

變更指導原則20215篇

【篇一】變更指導原則2021

《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》起草說明

一、起草背景和目的

為加強生物制品全生命周期的管理，指導生物制品上市許可持有人（以下簡稱持有人）開展已上市生物制品的變更研究，不斷優化和改進工藝，為生物制品審評人員奠定原則性的、可供借鑒的評價標準和基礎，制定本技術指導原則，作為新修訂《藥品注冊管理辦法》的配套文件。

本指導原則起草過程中，參考了國內外相關指導原則，先后召開過兩次業界專家咨詢會，廣泛聽取業界意見，并公開征求過意見。此后，隨著一系列法規文件的修訂和出臺，又進行了調整。

本指導原則并非強制性規定，僅反映現階段生物制品技術審評對這個技術專題的一般性認識、觀點和建議。生物制品變更情況復雜多樣且不斷發展變化，應具體問題具體分析，在充分變更研究并進行風險評估的基礎上實施變更尤其重要。

二、主要內容說明

指導原則從技術角度闡述生物制品變更時應進行的相關研究驗證工作，適用于指導生物制品上市許可持有人或者生產企業開展生物制品上市后的變更研究。包括疫苗、血液制品、生物技術產品和按藥品管理的體外診斷試劑等，基因和細胞治療產品也可供參考。需要說明的主要問題有：

（一）變更分類

本指導原則中對各變更事項風險評估分級是在基于科學和風險的基礎上，按照2020年3月發布的《藥品注冊管理辦法》分為三類，分類的過程中參考了WHO、FDA、EMA等發布的相關指導原則，因此原則上對各項變更事項的風險分級與國際共識保持一致。為了便于國內企業參考，起草小組在原征求意見稿基礎上通過設置前提條件對部分變更事項的分類級別進一步細化。鑒于實際變更情形復雜，本指導原則不可能窮盡所有變更事項及分類，建議申請人結合產品特點以及變更對產品安全性、有效性和質量可控性可能產生的影響和風險對變更級別進行合理分類，然后按照程序進行申報、備案或報告。除了按照風險對變更進行三級分類外，申請人還應結合藥品生產質量管理規范（GMP）要求區分部分微小變更事項和屬于GMP體系內的變更事項。

（二）強化變更風險識別、控制

《藥品注冊管理辦法》在藥品的管理及監管中強調了風險管理。對風險管理的應用和有效的藥物質量體系是實施本指導原則的基礎。在分類和技術要求的基礎上，特別強調了上市許可持有人對生物制品上市后變更研究和管理負有主體責任，增加了持有人風險識別、控制的重要性等內容，以與今后轉變更管理模式相銜接。

（三）技術資料要求的考量

1、關于規模的考量

根據ICH Q5E的要求，上市后工藝變更通常需要商業規模數據的支持。但基于風險的考慮，經達成風險評估共識或已有科學認知明確對產品質量影響不顯著的工藝變更，可適當降低規模開展研究。

2、關于批次數量的考量

在基于科學和風險的基礎上，對于部分風險較小的變更事項降低了驗證批次數量的要求。實際變更中，申請人還可以結合實際情況參考ICH Q5E等指導原則使用括號法等進行驗證，并應充分闡述減少批次的支持性依據。

3、關于穩定性研究的考量

變更后的穩定性研究涉及的問題較為復雜，變更后穩定性研究的范圍及程度應在全面風險評估的基礎上，具體問題具體分析。當原液變更會對制劑穩定性造成影響時，應開展制劑穩定性研究；對不影響穩定性的變更事項，取消了穩定性研究的技術要求；對穩定性產生影響甚微的變更事項，建議以上市后穩定性研究承諾的方式，由持有人在變更執行后繼續穩定性考察。

4、關于非臨床/臨床研究的要求

鑒于生物制品上市后變更的種類繁多、變更影響程度不同，生物制品上市后變更不僅需要進行藥學可比性研究，必要時還需要開展非臨床/臨床可比性研究，以保證變更后產品的安全、有效。參考既往審評案例、ICH和WHO等相關指導原則，列舉了需要進行非臨床/臨床可比性研究的變更事項及變更類別，但由于生物制品實際上市后CMC變更情況復雜，建議申請人基于藥學可比性研究結果，具體問題具體分析，以確定是否開展非臨床/臨床可比性研究及其研究的程度。

（四）變更管理工具的考量

為加強生物制品全生命周期管理，接軌國際化變更監管進程，使生物制品上市后變更具有可規劃性、可預測性和透明度，也有助于解決變更研究與技術審評要求不匹配、過度申報或漏報等問題，指導原則引入ICH Q12的上市后變更管理工具（PACMP、ECs），鼓勵持有人在具備充分條件的情形下，自愿選擇變更管理工具，經約定和批準，可降低變更分類級別，以實現操作上的靈活性。

（五）溝通交流

溝通交流在生物制品變更中具有重要作用。本指導原則的內容不可能涵蓋所有變更情況，鼓勵持有人通過溝通交流途徑，就現行法規和本指導原則沒有涵蓋的生物制品上市后變更關鍵技術、管理問題與藥品審評機構進行交流。

【篇二】變更指導原則2021

附件

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指導原則編號：

已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）

二OO八年四月

一、概述……………………………………………………………… 1

二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則…………………… 2

三、變更原料藥生產工藝…………………………………………… 6

四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料……………………14

五、變更藥品制劑的生產工藝………………………………………23

六、變更藥品規格和包裝規格………………………………………30

七、變更藥品注冊標準………………………………………………36

八、變更藥品有效期和／或貯藏條件………………………………40

九、變更藥品的包裝材料和容器……………………………………43

十、改變進口藥品制劑的產地………………………………………50

十一、變更進口藥品制劑所用原料藥的產地以及單獨改變

進口的原料藥的產地…………………………………………54

十二、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地………………………57

附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法…………………… 62

附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮…………………71

附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄…………………………74

參考文獻………………………………………………………………76

名詞解釋………………………………………………………………79

著者 ………………………………………………………………… 80

一、概述

本指導原則主要用于指導藥品生產企業開展已上市化學藥品的變更研究。變更是指對已獲準上市化學藥品在生產、質控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質量可控性。變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作。

目前本指導原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項目：原料藥生產工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、注冊標準變更、規格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進口藥品產地變更、進口原料藥產地和進口藥品所用原料藥產地變更、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地等研究。

本指導原則僅從技術角度闡述對產品進行變更時，應進行的相關研究驗證工作。藥品生產企業需按照本指導原則的相關技術要求，開展變更研究驗證工作，在完成相關工作后，應根據《藥品注冊管理辦法》中的有關要求，向各級食品藥品監管部門提出補充申請。

為便于把握變更可能對產品安全性、有效性和質量可控性產生的影響，本指導原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊管理對補充申請的有關規定，并參考了國外的有關技術要求，目的是為了幫助藥品生產企業有針對性地開展變更研究，并將研究結果總結成相應的資料，向管理部門提出相應的補充申請。

本指導原則所指變更是針對已上市化學藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎。注冊階段的研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。

本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的相關化學藥物研究技術指導原則，或其他相關技術指導原則。如果通過其他科學的研究工作所得到的結論亦能證明變更對藥品的安全性、有效性和質量可控性不產生負面影響，在提供充分依據的基礎上，可以不必完全按照本指導原則的要求進行變更研究。

二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則

本指導原則所指變更均為產品獲準上市后，針對其產品所進行的變更研究。研究工作一般遵循以下原則：

（一）藥品生產企業是變更研究和研究結果自我評估的主體

藥品生產企業基于生產等方面的需要提出變更申請并開展相應的研究工作。藥品生產企業應對其產品的研發和生產、產品的性質等有著全面和準確的了解，當考慮對產品進行變更時，藥品生產企業應當清楚變更的原因、變更的程度及對產品的影響。因此，變更研究工作的主體是藥品生產企業。

藥品生產企業在對變更前后產品質量、穩定性、生物學等方面進行全面研究的基礎上，還需注意對研究結果進行全面的分析，評價變更對產品品質的影響，即變更前后產品質量是否等同，臨床療效是否等效。需特別注意加強對研究結果的自我評估。

（二）全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響

藥品研制和生產各環節是緊密關聯的，生產工藝、處方中已有藥用要求的輔料、質量標準等某一方面變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來全面的影響。當體外研究結果尚無法準確判定變更對產品的影響時，需進一步深入研究、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發點。

研究工作一般應從以下方面考慮：

1、評估變更對藥品的影響

產品發生變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產品安全性、有效性和質量可控性的影響，包括對產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性、或/及穩定性方面任何改變進行的評估。研究工作宜根據變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質，及變更對產品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于變更前后產品雜質變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對變更前后雜質狀況（雜質種類和雜質量）進行比較性分析。如果變更后產生了新的雜質，或已有雜質水平超出原有的限度時則需根據已發布的《化學藥物雜質研究的技術指導原則》附件1 或2 來判斷該雜質的含量是否合理，如不合理，則應參照決策樹來考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進行相應的毒理學研究工作。除本指導原則中各類變更項下建議進行的研究工作外，還需結合變更的特點及具體變更情況，選擇其他重要項目進行研究。如片劑某些生產工藝變更，除進行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數是否發生改變。

2、評估變更前后產品的等同性或等效性

嚴格意義上講，變更前后產品并不必須保持完全一致，但需保持等同、等效，即產品質量等同，臨床等效。

在對上述產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性和/或穩定性方面進行研究驗證工作的基礎上，應進行全面的分析，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。一般可通過對變更前后考察結果進行比較和分析，來判定變更前后結果是否是等同的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項目的比較，也包括對藥品穩定性等某一方面性質的全面比較分析。

某些情況下，產品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產品安全性、有效性和質量可控性產生一定影響。如果仍希望實施這種變更，則需要通過藥學、生物學等系列研究工作，證明實施這種變更不會對產品品質產生負面影響。例如，研究發現某生產工藝變更引發新的降解產物，但進一步研究結果證實，該降解產物并不會引發安全性方面的擔憂，這種變更仍可以實施。

（三）關于研究用樣品的考慮

已上市化學藥品變更發生在產品獲準上市后的生產階段，研究驗證應采用中試以上規模的樣品。

變更前后產品質量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后1~3批樣品進行。

變更后樣品穩定性試驗一般采用1~3批樣品進行3~6個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比較。穩定性試驗產品具體批次和考察時間需根據變更對產品品質的影響程度、產品的穩定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗結果提示產品穩定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時間。對于注射劑的變更，穩定性試驗用樣品批次和考察時間還需符合相關技術要求。

（四）關聯變更

產品某一項變更往往不是獨立發生的。例如，生產地點變更可能同時伴隨生產設備及生產工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發藥品質量標準變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。本指導原則將一項變更伴隨或引發的其他變更稱之為關聯變更。

對于關聯變更，研究工作可按照本指導原則中各項變更研究工作的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導原則中各項變更的不同類別，需注意按照不同類別變更相應技術要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。例如某藥物普通片處方中輔料變更屬于本指導原則Ⅲ類變更的范疇；在處方中輔料變更的同時，藥品質量標準中鑒別項增加HPLC檢查，屬于本指導原則藥品注冊標準I類變更的范疇。對于上述關聯變更，需分別按照輔料Ⅲ類變更及注冊標準I類變更的要求，開展相應的研究工作?？傮w上，由于輔料Ⅲ類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，可能需要考慮進行有關生物學研究工作。

三、變更原料藥生產工藝

本指導原則變更原料藥生產工藝系指化學合成的原料藥生產工藝的變更，一般包括變更試劑、起始原料的來源，變更試劑、中間體、起始原料的質量標準，變更反應條件，變更合成路線（含縮短合成路線，變更試劑和起始原料）等。生產工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進行相應的研究工作。對于變更合成路線的，原則上合成原料藥的化學反應步數至少應為一步以上（不包括成鹽或精制）。

總之，變更原料藥生產工藝不應對藥物安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。

（一）總體考慮

原料藥生產工藝發生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結構、質量及穩定性等方面的影響。變更原料藥生產工藝可能會引起雜質種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質的改變，進而對藥品質量產生不良影響。一般認為，越接近合成路線最后一步反應的變更，越可能影響原料藥質量。由于最后一步反應前的生產工藝變更一般不會影響原料藥的物理性質，生產工藝變更對原料藥質量的影響程度通常以變更是否在最后一步反應前來判斷。

研究工作宜重點考察變更前后原料藥質量是否一致。變更前后質量比較研究主要考察兩方面內容，一是雜質狀況（雜質種類、含量），二是原料藥物理性質。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進行比較研究。例如，當原料藥為具有生物活性的立體異構體或類似物的混合物時，變更后需注意考察異構體或類似物的比例是否仍符合質量標準的要求。如標準中無規定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內。某些情況下需注意考察原料藥的結構及穩定性有無改變。此外，原料藥生產工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對某些制劑的穩定性產生影響，研究中可能還需關注相應制劑的穩定性情況。

1、雜質狀況

研究工作主要是評估原有雜質是否有變化，是否有新雜質產生。同時，還需根據工藝變更的具體情況對溶劑殘留量及無機雜質等進行檢查。

生產工藝變更后確定從哪步反應開始考察雜質的變化狀況，以及建立適宜的雜質檢測方法，對雜質狀況研究非常重要。

最理想的情況是生產工藝某步反應發生變更后，分離該步反應的中間體，并對雜質狀況進行檢查。如結果顯示雜質狀況等同，則認為原料藥雜質水平未受該項變更的影響。如結果顯示雜質狀況不一致，則需對后續各步反應中間體雜質狀況進行考察。但是，一般這種理想情況因種種原因很難實施。例如，沒有理想的中間體雜質檢測方法，沒有原工藝中間體的雜質數據可供比較，或很難分離出中間體進行考察等。此時，也可采用對原料藥雜質水平進行檢查的研究方法，證明雜質狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質狀況是否一致，可以通過對變更后某一中間體或原料藥本身的雜質狀況的比較研究兩種方法中的任一種來證明，但對無法分離的多步反應中間體混合產物，是無法通過中間體的雜質狀況研究來證明工藝變更前后雜質水平一致性的。

采用的雜質檢查方法應對原有雜質和新產生的雜質均可以進行有效的分離和檢測。對于新建立的雜質檢查方法，需進行翔實的方法學研究。變更前后雜質水平的比較需采用統一的方法進行，一般考察連續3批以上樣品，并與3批以上變更前產品結果進行比較。當結果符合以下條件時，則可認為工藝變更前后雜質狀況一致：①變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于《化學藥物雜質研究的技術指導原則》規定的質控限度；②已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內；③新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則》的有關規定；④新的無機雜質符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的有關要求。

2、物理性質

一般而言，多數合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過結晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質密切相關。最后一步反應中間體以前的工藝變更一般不影響原料藥的物理性質，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已知雜質水平顯著升高或產生新雜質，也可能影響原料藥的晶型等物理性質。故當原料藥的物理性質直接影響制劑性能時，如果最后一步反應中間體以前的工藝變更前后雜質狀況不同，還需研究變更前后原料藥的物理性質是否等同。

可能影響制劑性能的原料藥物理性質主要是粒度及晶型，這里的晶型包含水合物、溶劑化物及無定形物。個別情況下，其他物理性質如堆密度等可能也是需要考慮的研究內容。變更后一般考察連續3批以上樣品，并與3批以上變更前產品進行比較。當結果顯示晶型及粒度等符合質量標準要求，或標準中無規定，檢測結果在原工藝生產的多批產品測定范圍內，則可認為變更前后原料藥物理性質等同。

如果研究結果證明變更前后該步反應產物（或原料藥）的雜質狀況及原料藥物理性質均等同，則說明變更前后原料藥質量保持一致。如果研究結果顯示變更前后原料藥質量不完全一致，工藝變更對藥品質量產生一定影響的，應視情況從安全性及有效性兩個方面進行更加深入和全面的研究。例如，雜質個數或雜質含量超出原標準限度規定，或出現新雜質等，需根據已發布的《化學藥物雜質研究的技術指導原則》對雜質進行研究。

（二）I類變更

1、變更試劑、起始原料的來源

變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質量，一般不會影響原料藥的質量，不需要進行研究驗證工作（見表3-1）。

2、提高試劑、起始原料、中間體的質量標準

這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質控項目、提高原有質控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。

這類變更實際上提高了試劑、起始原料、中間體的質控要求，研究工作重點是對變更的分析方法進行方法學研究驗證（見表3-1）。

表3-1 變更原料藥生產工藝（I類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更試劑、起始原料來源

1

1,2,6

提高試劑、起始原料、中間體的質量標準

2

1,3,4,5,6

前提條件

1 不降低試劑、起始原料的質量。

2 如涉及限度的變更，則應在原質量標準規定的限度以內進行。

研究驗證工作

1 說明變更的原因。

2 列出新來源的具體單位及分析報告。

3 列出新、舊質量標準。

4 對新分析方法進行方法學研究驗證。

5 提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。

6 對變更后連續生產的三批原料藥進行檢驗。

（三）Ⅱ類變更

1、變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質量標準

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。例如，這種變更可能是刪除一項不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質已不存在的情況下，申請刪除該雜質的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進行檢查，申請刪除沸點檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，但變更后原料藥的質量不得降低,即變更應不會對所涉及中間體（或原料藥）質量產生負面影響，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質狀況應是等同的，這是變更需滿足的前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98％~102%修改為90％~102%，需對使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進行考察，證明變更前后質量的等同性。如果發現變更前后原料藥的質量不等同，這種變更已不屬于Ⅱ類變更的范疇，需要按照Ⅲ類變更的要求進行更全面的研究。

除有充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。

1.2、研究驗證工作

按照本指導原則總體考慮中闡述的基本思路和方法，對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行比較研究（見表3-2）。

對于研究工作圍繞該步反應產物進行的，如果變更前后雜質狀況是等同的，則不需要再對原料藥進行檢查。

如以原料藥進行比較研究，需對雜質狀況及與制劑性能有關的物理性質進行考察。

表3-2 變更原料藥生產工藝（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準

1,2

1,2,3

前提條件

1 不涉及最后一步反應中間體。

2 不應導致原料藥質量的降低。

研究驗證工作

1 說明變更的原因及合理性。

2 制訂新的質量標準并進行檢驗，記錄相關圖譜。

3 對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。

4 對連續生產的三批原料藥進行檢驗。

（三）Ⅲ類變更

此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯著的影響，主要包括：變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也屬于此類變更的范疇。

總體上，此類變更不應引起原料藥質量的降低。如果研究結果顯示，變更后原料藥質量降低，如雜質增加等，需提供充分的依據，證明此種變化不會影響產品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據。另外，還要對變更前后原料藥的穩定性進行全面的對比研究。

此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本文總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，具體如下：

1、說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況。并對生產工藝變更前后具體變化列表進行總結。

2、對變更所涉及的生產工藝進行詳細的工藝研究和驗證。

3、對有關物質、含量測定等方法的適用性進行研究，重新進行方法學驗證，根據驗證結果考慮對方法進行修訂完善。如標準中檢查方法發生了變更，需按本指導原則相關章節進行研究。

4、對變更前后該步反應產物（或原料藥）結構進行確證。

5、對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究，尤其是雜質狀況。

如工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則還應根據劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性質進行比較研究。

如果研究結果顯示變更前后與制劑性能有關的物理性質或原料藥的雜質狀況不一致，需要考慮與使用該原料藥的制劑企業協商進行相應的研究工作，證明這些改變沒有影響制劑的安全性和有效性。

6、對連續生產的三批原料藥進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的依據。

7、對變更工藝后1~3批原料藥進行3~6個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料藥穩定性情況進行比較。

研究中需注意以下問題：

1、在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產物的結構，故應對該步反應產物（或原料藥）的結構進行必要的確證。此時，由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對照物，故只需根據化合物的結構特點，有針對性地進行結構確證研究，如測定紅外圖譜、氫譜等。

2、工藝變更可能產生新的中間體、反應副產物等，而原有的有關物質檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用于新制備工藝生產的產品，尚需進行必要的方法學驗證。

3、如果該原料藥的物理性質可能會影響制劑的效能和成型，則應對變更前后原料藥的物理性質，如晶型、粒度和堆密度等進行對比研究，以證明兩者的等同。如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的物理性質，也不會影響原料藥的穩定性。如果工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則所得原料藥的物理性質及穩定性都可能發生改變，此時應對變更前后原料藥的穩定性進行對比研究，研究工作的多寡取決于原料藥是否穩定及質量變化的程度。如對比研究證明變化趨勢一致，則可沿用原有效期，否則，應根據新工藝原料藥的穩定性結果重新確定有效期。

四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料

制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更，對于后者，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。

（一）總體考慮

制劑處方發生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面綜合進行：①變更的具體情況，②變更對藥品的影響程度，③制劑的特性等。研究工作中重點關注以下方面：第一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內藥物吸收速度和程度的“關鍵性”輔料。輔料有時會影響藥物的吸收速度與程度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80等表面活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會引起生物利用度的改變。而對于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對藥物釋放行為有較顯著的影響。對滲透泵等制劑而言，調節藥物釋放的物質的種類及用量改變對藥物釋放速度的影響是很大的，多數情況下可能影響其體內生物利用度。對于經皮給藥制劑，滲透促進劑種類或用量改變可能對藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產品療效。因此，如果變更涉及上述“關鍵性”輔料，需考慮進行全面的研究工作，全面考察變更前后產品安全性、有效性和質量可控性方面的一致性。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對質量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間內緩慢釋放，生產和質控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產品的影響可能較普通制劑大，需考慮進行全面的研究工作。

處方中輔料種類變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海綿狀腦病）問題的動物來源的輔料。

（二）Ⅱ類變更

1、變更輔料來源、型號或級別

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來源（植物源性、動物源性等）、型號或級別發生改變。例如，用植物源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101。但對于改性淀粉如預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬于此類范疇。

1.2、研究驗證工作

輔料型號或級別變更可能引起流動性、含量均勻度或重量差異、藥物溶出等方面發生變化，需進行相應的研究驗證工作（見表4-1）。研究工作建議重點參照下述2.2項對變更前后藥品進行比較研究。

此類變更一般認為對藥物質量不會產生顯著影響。但是，如果輔料型號或級別改變引起藥物溶出或釋放行為發生顯著變化，可能影響藥物在體內的吸收，此時研究驗證工作建議按照Ⅲ類變更進行。

2、輔料用量變更

下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的100%計算。如片劑按原理論片重計，顆粒劑按原每袋理論重量計，軟膏劑按原每支理論重量計，溶液劑按原每瓶理論重量計。當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。例如，某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當乳糖量增加2.5%和淀粉量減少2.5%,或乳糖量和淀粉量同時增加2.5%，處方中乳糖和淀粉變更總量實際為原處方單劑量理論重量的5%。

2.1、具體變更情況及前提條件

2.1.1普通固體制劑

2.1.1.1崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無論其在制劑中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。

2.1.1.2包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。

2.1.1.3潤滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。

2.1.1.4助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。

2.1.1.5片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調整幅度為±5%(w/w)。

2.1.1.6制粒溶液體積發生變更，但其中固體物質總量沒有改變，只調整了溶劑用量，如1%PVP溶液體積10L，可變為0.8%PVP溶液體積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。。

2.1.1.7刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。

上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和一般在10%以內。

2.1.2口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑

對于此類制劑，需要結合制劑藥物釋放機制和生產工藝等因素進行綜合分析，確定哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為：

2.1.2.1非釋藥控制性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。

2.1.2.2釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調整幅度為±5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重計算。

2.1.2.3刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。

2.1.3半固體制劑

半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑

2.1.3.1刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。

2.1.3.2輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。

2.1.4非無菌液體制劑

非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。

2.1.4.1刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。

2.1.4.2處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發生變更，這些輔料應不屬于可能影響藥物體內吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。

對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。

2.2、研究驗證工作

此類變更可能會對藥品質量產生一定影響，需進行相應的研究驗證工作（見表4-1）。

研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究。對于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植入劑等固體制劑而言，建議重點考察變更前后溶出、釋放行為的相似性，可參照附錄一方法進行。對于藥物以非均一態存在的半固體制劑和液體制劑，建議選擇適當的實驗方法證明變更前后藥物粒度分布沒有改變，晶型保持一致,如果晶型檢查采用的非注冊標準的方法，注意應采用至少兩種方法進行檢查，其中一種方法可從差熱分析（DTA）或差示掃描量熱法（DSC）中選擇。

半固體制劑多由水相/油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質與分散相粒徑、界面張力、原料藥分配系數、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學性質等多因素有關。因此，半固體制劑比較研究工作需注意選擇適宜的考察指標。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料藥粒度及制劑流變學性質等理化因素的綜合體現，也是保證半固體制劑給藥一致性的重要指標，建議研究中可酌情考慮對變更前后藥品體外藥物釋放行為進行比較研究。

穩定性試驗一般參照表4－1進行。如果藥品穩定性差，建議采用3批產品進行穩定性考察，加速實驗時間延長為6個月，并與變更前藥品穩定性情況進行比較。

3、變更輔料種類

3.1、具體變更情況及前提條件

3.1.1著色劑、芳香劑、矯味劑變更

變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。

3.1.2固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等

3.2、研究驗證工作

為考察變更對藥品質量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表4-1）。研究工作建議重點參照上述2.2項對變更前后藥品進行比較研究。

表4-1變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更輔料來源、型號或級別

1,2,3

1,2,3,4

輔料用量變更

1(其他見正文) ,2

1,2,3,4

變更輔料種類

著色劑、芳香劑、矯味劑變更

固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等

1,2,4

1,2

1,2,3,4

1,2,3,4

前提條件

1變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。

2除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。

3輔料的功能特性一致。

4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%（w/w或w/v）

研究驗證工作

1說明變更具體情況。對新處方進行相應研究。

2對變更前后產品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。

3對連續生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。

4對至少1~2批樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩定性情況進行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響。具體情況如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10%，或釋藥控釋性輔料種類發生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發生重大變化；半固體制劑添加了新的滲透促進劑；制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發生改變；注射劑輔料種類或用量發生變更等。這些變更需要進行全面的研究和驗證工作。

研究驗證工作主要有：

1、說明變更的必要性，詳述變更前后情況。通過詳盡的處方研究，證明變更的合理性。涉及生產過程變更的，需對新的生產過程進行研究和驗證。

2、建議根據變更具體情況，制劑特點及藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明處方中輔料變更并未引起產品與體內吸收和療效有關的重要物理參數或指標的改變，研究工作可參照上述3.2項進行。

對于定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑，建議對變更前后有效部位藥物沉積量進行比較研究，證明未發生改變。

如研究發現變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。

3、對連續生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，以提供充分的實驗依據。

4、對至少1~3批生產規模產品或在GMP車間生產的樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩定性情況進行比較。

如果變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐效力的考察，穩定性試驗一般需對有效期內產品進行微生物檢查，對防腐劑含量進行測定。

5、考慮到此類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。

五、變更藥品制劑的生產工藝

制劑生產工藝變更一般包括變更制劑生產設備，變更制劑生產工藝，變更制劑生產過程質量控制方法及限度。生產工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此時，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。

無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。

制劑生產設備變更通常需要同時對處方進行調整，制劑生產工藝變更也與處方中輔料的變更緊密關聯。

（一）總體考慮

制劑生產工藝發生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面綜合進行：①變更對藥品的影響程度，②制劑生產工藝的復雜難易等。研究工作中宜重點關注生產工藝變更是否涉及制劑生產的關鍵環節或重要參數，因為這些關鍵生產環節或操作參數對保證藥品質量非常重要。以乳劑生產過程為例，乳化環節是控制乳粒大小的重要過程，原料藥的加入次序也會對產品質量產生重要影響，與其他生產環節的變更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。而對于真溶液，生產過程中藥物加入次序對藥品質量基本不會產生影響。

（二）I類變更

1、增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括增加新的生產過程質量控制方法或制訂更嚴格的質控限度，以更好地控制藥品生產和保證藥品質量。

對于此類變更，制劑生產工藝及原有生產過程質量控制方法沒有改變。如果因為制劑生產過程中出現意外事件或發現藥品存在穩定性問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。

1.2、研究驗證工作

此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表5-1）。

2、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更

這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。

此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表5-1）。

3、普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更

對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發生改變，如由圓形片變為異形片（菱形）等。由于緩釋/控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行為產生影響，不屬于I類變更的范圍。

這種變更藥品質量標準應不得改變，標準修訂僅限于藥品的外形變化。研究驗證工作詳見表5-1。由于制劑形狀改變可能對其易碎性有影響，需注意對變更后產品脆碎度等項目進行考察。

表5-1改變藥品制劑的生產工藝（I類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度

1,2

1,2

片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更

3

1,2

普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更

2,3

1,2,3,4

前提條件

1 制劑生產工藝沒有改變。

2 除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。

3 藥物溶出或釋放行為沒有改變。

研究驗證工作

1 說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。

2 對樣品按現行質量標準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀。

3 對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進行比較。

4 必要時，對變更后產品在穩定性試驗末期增加脆碎度等項目考察。

（三）Ⅱ類變更

1、變更生產設備

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括無菌制劑生產中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備；非無菌制劑生產中采用設計及操作原理不同的設備替代另一種設備；改變半固體制劑生產中混合設備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。

如涉及無菌產品時，變更生產設備不應降低產品的無菌保證水平。

1.2、研究驗證工作

為考察變更對藥品質量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表5-2）。研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產設備變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要物理參數或指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗證工作相關內容進行。

對變更后生產設備需注意按照GMP有關要求進行驗證研究。

2、變更制劑生產過程

2.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產的無菌制劑，取消中間過程的濾過環節；②變更除菌過濾過程的濾過參數（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。

此類變更不應引起制劑生產工藝的根本性改變，不引起產品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。無菌產品生產過程變更應不降低產品的無菌保證水平。

2.2、研究驗證工作

為考察變更對藥品的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表5-2）。

研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明藥品生產過程變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗證研究工作基本內容進行。

如變更制劑生產工藝出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。

對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。

3、緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更

這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變為異形片（菱形等）等,但制劑處方沒有改變。

對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關系,因此,外形變化在某些時候對藥物釋放行為可能是有影響的，需注意對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。

表5-2 改變藥品制劑的生產工藝（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更生產設備

1,2

1,2,3,4,5

變更制劑生產過程

1,2

1,2,3,4,5

緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更

2,3

1,3,4

前提條件

1制劑生產工藝沒有根本性改變。對于無菌產品，生產工藝變更無菌保證水平不得降低。

2變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。

3 除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。

研究驗證工作

1 說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。

2 對變更后生產工藝和設備進行驗證研究。對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。

3對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。

4 對連續生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗，標準修訂一般僅限于制劑外觀。

5對至少1~3批樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原產品穩定性情況進行比較。

（四）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響，例如：

1、制劑生產過程或生產工藝發生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變為干法制粒，或相反變更；如生產過程干燥方法從烘箱干燥變為流化床干燥或相反變更等。

2、制劑生產工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。

3、無菌生產過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數和總的生產時間有改變。

此類變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，需進行全面的研究和驗證工作。

1、需說明制劑生產工藝變更的原因及詳細變更情況。通過進行詳細的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。

2、對變更后生產工藝進行驗證，具體技術要求可參照有關制劑處方及制備工藝方面技術指導原則。對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。

3、根據變更的具體情況、劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產工藝變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗證研究工作基本內容進行。

如研究發現生產工藝變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。

4、對連續生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的實驗依據。

5、對至少1~3批樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩定性情況進行比較。

6、對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，一般需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。

如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

如無法進行生物等效性研究，需考慮進行臨床試驗。

六、變更藥品規格和包裝規格

本指導原則的藥品規格是指單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量（或效價）。對片劑、膠囊等單劑量藥品，規格以主藥在單劑量處方中標示量表示；對于注射劑、滴眼劑等劑型，規格以單一包裝容器中藥品重量或體積中主藥標示量表示；對于外用制劑、口服溶液劑等制劑，規格以處方中藥物濃度表示。變更藥品規格除上述不同劑型藥品規格變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等包裝規格的變更。

（一）總體考慮

規格變更應遵循方便臨床用藥的原則。其變更應有合理、科學的依據?？傮w上，規格變更一般應在其臨床使用的用法用量范圍內，不得大于單次用藥的最高劑量，或對成人用藥來說不得小于成人單次用藥的最低劑量。變更藥品規格不得改變藥品原批準的用法用量或者適用人群，超出以上藥品規格變更的范疇，可能需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作，不屬于本指導原則討論的范圍。

變更規格應從方便臨床用藥、滿足臨床需求方面考慮，且變更的規格應為常規規格，如輸液體積一般為50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小針）體積一般為1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需關注變更的藥品規格與原規格藥品處方、制備工藝等方面的相似程度。對于處方中輔料組成、主藥/輔料比例一致或非常相近的，研究工作可選擇一些與藥物體內吸收相關的重要指標（如溶出度/釋放度等），對變更規格與原規格藥品進行比較。

（二）I類變更

此類變更主要指藥品包裝規格的變更，即只涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變，如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規格變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數量改變。包裝規格的變更一般應有助于臨床用藥的方便。

此類變更一般不需要進行研究驗證工作（見表6-1）。

表6-1 變更藥品包裝規格（I類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更藥品包裝規格

1,2

1,2

前提條件

1 藥品適應癥，臨床用法用量等未發生改變。

2 直接接觸藥品的包裝材料和容器未發生變化。

研究驗證工作

1 詳述變更的原因、變更后的情況。

2 對藥品說明書和包裝標簽的相關內容進行修改

（三）Ⅱ類變更

此類藥品規格變更指普通口服固體制劑、半固體制劑、液體制劑及注射液等無菌制劑的規格變化，且變更規格應為目前國內已有的藥品規格。

1、具體變更情況及前提條件

1.1、輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例一致

這種變更包括兩種情況。一種情況是單一包裝中顆粒劑、干混懸劑等固體制劑，半固體，液體制劑及注射液等藥品重量或體積發生改變。另一種情況為片劑或膠囊等制劑處方成比例放大或縮小等。

1.2、對于輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例不一致

這種變更也包括兩種情況。一種情況是輔料比例變化幅度以變更規格后藥品單劑量理論重量計算，在本指導原則輔料Ⅱ類變更允許的范圍內的。另一種情況是原料藥活性較高，主藥規格變更，其單劑量理論重量的改變在原規格的±5%（w/w）范圍內，藥品規格變更對藥品單劑量重量影響不大的情況。對于輔料組成、用量及制備工藝一致，但主藥規格變化幅度較大的（如原20mg規格片劑理論片重250mg，變更后片劑規格為100mg），由于主藥含量變化幅度較高，可能對藥品產生較明顯的影響，需進行較全面的研究，不屬于此類變更的范疇，需按Ⅲ類變更進行相關研究工作。

2、研究驗證工作

研究工作主要依據變更后規格與原規格藥品處方、制備工藝等相似情況進行（見表6-2）。宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更規格后藥品與原規格藥品進行比較研究，具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗證工作相關內容進行。

對于主藥/輔料比例一致，當主藥穩定性較好，穩定性研究需對至少一批樣品進行3－6個月的加速試驗和長期留樣考察；如已知主藥穩定性不好，需對三批樣品進行6個月加速試驗和長期留樣考察，并與原規格產品的穩定性情況進行比較。

對于主藥/輔料比例不一致的，穩定性試驗需對三批樣品進行3－6個月加速試驗和長期留樣考察。如已知主藥穩定性不好，需對三批樣品進行6個月加速試驗和長期留樣考察，并注意與原規格產品的穩定性情況進行比較。對于試驗數據顯示，在試驗期間樣品穩定性發生了較大變化的，需與原規格產品的穩定性試驗資料進行對比，分析規格改變前后產品的穩定情況是否一致。

表6-2 變更藥品規格（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

1 主藥/輔料比例一致

1.1單一包裝藥品重量或體積改變

1.2制劑處方成比例放大或縮小

1

1,2

1,4，5,6

1,3,4,5,6

2 主藥/輔料比例不一致

2.1原料藥活性較高，主藥規格變更，其單劑量理論重量的改變在原規格的±10%（w/w）范圍內

2.2 輔料比例變化幅度以變更規格后藥品單劑量理論重量計算，在本指導原則處方Ⅱ類變更允許的范圍內

1,2

1,2

1,3,4,5,6

1,2,3,4,5,6

前提條件

1 輔料組成、生產工藝和與原規格產品相同

2 變更規格藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標與原規格藥品保持一致。

研究驗證工作

1 詳述規格變更的原因、規格變更情況。

2 對變更規格藥品處方進行相應研究，重點證明該處方輔料用量調整的合理性。

3 對變更規格的藥品與原規格產品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。

4 對變更規格的樣品進行穩定性試驗。

5 對變更規格的三批樣品進行檢驗。

6 對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修改

（四）Ⅲ類變更

此類藥品規格變更包括緩釋、控釋制劑的規格變更，脂質體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規格變更，也包括普通制劑新規格中處方的輔料比例變化幅度超出本指導原則處方Ⅱ類變更允許的范圍，或新規格中處方輔料種類發生變化等。在目前已有的藥品規格之外的規格變更（即國內沒有的新增規格）也屬于此類變更。

此類藥品規格變更可能對藥品產生較顯著的影響，需要進行全面的研究工作，具體如下：

1、詳述規格變更的原因和變更情況，是否符合科學性、合理性、必要性等基本原則。

2、進行詳細處方篩選研究工作，證明新規格處方的合理性。具體工作可參照有關技術指導原則進行。

3、根據變更具體情況，制劑特點及藥物性質，對變更規格后藥品進行有關質量研究，并與原規格藥品進行比較，重點考察變更規格后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標是否與原規格藥品保持一致，及變更規格后藥品雜質狀況是否與原規格藥品基本一致。如新規格藥品中發現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。

4、對變更規格的三批產品進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的實驗依據。

5、一般需對三批樣品進行6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原規格藥品穩定性情況進行比較。

對于新增規格藥品的穩定性試驗，如其處方中輔料/主藥比例變化符合上述藥品規格Ⅱ類變更的具體情況及前提條件的，穩定性試驗可參照上述Ⅱ類變更進行。

6、有些情況下，通過與原規格藥品進行質量比較研究，尚無法充分證明變更規格后藥品的安全性和有效性，需考慮進行生物等效性研究，或針對其變更目的的臨床試驗工作。

如申請免除生物等效性研究，需根據藥物的藥代動力學特點及變更前后處方、制備工藝的一致性等方面綜合考慮，進行充分的研究和分析。

7、對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修訂。

七、變更藥品注冊標準

變更藥品注冊標準一般包括變更原料藥及制劑現標準中的檢驗項目、檢驗方法、規定限度等。藥品注冊標準變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進行相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。

本章節中標準的變更主要限定在藥品注冊標準的變更。

（一）總體考慮

藥品注冊標準由一系列檢驗項目、分析方法和合理的限度、范圍組成。原料藥和制劑的質量控制是基于對藥品全面和深入的研究、嚴格執行GMP，以及貫穿于產品研發和生產中質量標準控制等綜合決定的。因此，質量標準是保證產品質量的重要組成部分，但不是唯一部分。

一般而言，變更原料藥和制劑注冊標準不應引起產品質量控制水平的降低，變更藥品注冊標準對產品質量保證不應產生負面影響。通常在現注冊標準基礎上增加檢驗項目，嚴格限度范圍，或提高檢驗方法的專屬性等可以更好地控制和保證產品質量，研究工作重點在于檢驗方法的方法學研究和驗證。而對于放寬注冊標準限度，或刪除部分檢測項目等變更，可能對產品質量保證產生影響，需進行全面的研究，根據生產過程控制、嚴格執行GMP、生產工藝驗證等全程控制情況全面綜合分析和評價標準變更對產品安全性、有效性和質量可控性的影響。無論注冊標準發生何種變化，產品質量仍應得到有效保證。

變更藥品注冊標準尚需考慮是否會影響到產品的有效期，如對標準進行了提高（例如縮小限度、增加檢驗項目等），需考證在原定的有效期內，產品是否符合修訂后質量標準的要求。

（二）Ⅱ類變更

1、變更原料藥或制劑性狀

此類變更是指原料藥或制劑自身沒有發生任何變化，性狀變更是為了對原料藥或制劑描述更加科學和準確。對于因處方、制備工藝等變更引起的制劑顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇。

此類變更通常不需要進行研究驗證工作（見表7-1）。

2、在原標準規定范圍內縮小限度

這類變更是在原標準規定范圍內更加嚴格控制限度。例如，原料藥和制劑經過長時間、多批次生產驗證，水分、有關物質等指標可以達到更高的水平。但是因使用不同級別的原料藥而引起限度縮小不屬于此類變更范疇，例如，采用微粉化處理的原料藥替代原未經處理的原料藥，而引起粒度分布變小的變更。需注意限度修訂一般基于一定批次產品的檢測數據及相關的官方標準及/或相關技術指導原則（見表7-1）。

3、在原標準基礎上增加新的檢驗項目并規定其限度

這類變更可以更有效地控制產品質量。但是，因生產工藝改變導致藥學方面特性發生變化，而在標準中增加檢驗項目不屬于此類變更范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標準中增加粒度分布檢查。

研究工作需重點對新方法進行驗證，其限度的制訂一般基于一定批次產品的檢測數據及相關的官方標準及/或相關技術指導原則（見表7-1）。

4、隨國外藥典版本的更新或增補而引起的標準變更

此類變更是指因國外藥典版本的更新或增補，要求原料藥或制劑標準進行相應修訂而引發的標準變更。

研究工作需重點考察更新后藥典版本對原料藥或制劑的適用性（見表7-1）。

5、變更鑒別方法

此類變更包括由專屬性較差的方法（如化學法、紫外－可見分光光度法）變更為專屬性較好的方法（如色譜法、IR法）；在現有鑒別方法基礎上增加一種鑒別方法；變更現有鑒別方法，其專屬性維持不變或得到提高；用近紅外（NIR）鑒別法替代現鑒別方法等。

研究工作需重點對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證（見表7-1）。

表7-1 變更藥品注冊標準（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更原料藥或制劑性狀

1

1, 3

在原標準規定范圍內縮小限度

2,3

1,3,4,5,6

在原標準基礎上增加新的檢驗項目和限度

2,3

1,2,3,4,6

隨國外藥典版本的更新或增補而引起的標準變更

4

1,3,4,5

變更鑒別方法

5

1,2,3,4,5

前提條件

1 原料藥或制劑自身沒有發生任何變化。

2 變更后限度應與相關的官方標準及/或相關技術指導原則一致。

3 變更不是因使用不同級別的原料藥引起，或因原料藥/制劑生產工藝改變而引起。

4 變更是隨國外藥典版本的更新或增補引起

5 變更后鑒別方法專屬性一般應得到提高，或至少維持不變。

研究驗證工作

1 說明具體變更情況及原因。

2 詳細說明新檢驗方法，并對方法進行驗證。

3 制訂變更后質量標準及起草修訂說明。

4 連續生產的三批樣品按變更后注冊標準進行檢驗。

5 新方法和/或限度對產品適應性研究。

6 對一定批次樣品批分析結果進行匯總，為限度變更提供依據。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響，具體情況如放寬原料藥或制劑控制限度；刪除原料藥或制劑質量標準中的任何內容；變更原料藥或制劑標準中有關物質、溶出度、釋放度、含量測定等檢驗方法。

由于這類變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，需進行全面的研究和驗證：

1、說明原料藥或制劑標準變更的原因及詳細變更情況。

2、對標準變更合理性進行研究。

如涉及方法改變，需對變更后方法進行詳細的研究和驗證；并且應與變更前方法進行比較研究，確保方法變更不引起產品質量控制水平的降低。

如涉及刪除標準中任何內容，或變更含量測定方法，降低了方法的精密度、準確度或專屬性等情況，需結合藥品生產過程控制、藥品研發過程及藥品性質等綜合分析和證明標準中該項變更不會引起產品質量控制水平的降低。

涉及標準限度變更需進行翔實的研究，必要時需要有關安全性和/或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更還需基于一定數量批次產品的檢測數據。

3、列出變更前后質量標準。

4、對連續生產的三批樣品按變更后注冊標準進行檢驗。

八、變更藥品有效期和／或貯藏條件

藥品有效期及/或貯藏條件變更可能包含以下幾種情況：①延長有效期；②縮短有效期；③嚴格貯藏條件；④放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。

（一）Ⅱ類變更

1、延長藥品有效期

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更是指藥品生產工藝及生產質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等方面情況沒有發生任何變化，且穩定性試驗是按照藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行的。對于因藥品生產工藝或處方中已有藥用要求的輔料發生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因有關物質檢查方法發生變更，使藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案發生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。

1.2、研究驗證工作

有效期變更主要依據長期留樣穩定性試驗結果（見表8-1）。一般需采用至少3批生產規模產品按照產品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性試驗。延長藥品有效期應不超過穩定性長期留樣試驗已完成的時間。藥品有效期最長不超過五年。

2、縮短藥品有效期和/或嚴格藥品貯藏條件

這種變更不包括因生產中的意外事件或穩定性試驗中出現問題而要求縮短藥品有效期和/或嚴格藥品貯藏條件。一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴格藥品貯藏條件，可以更好地保證藥品質量。

變更主要依據長期留樣穩定性試驗結果（見表8-1）。

表8-1 變更藥品有效期和/或貯藏條件（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

延長藥品有效期

1,2

1,2,3

縮短藥品有效期和/或嚴格藥品貯藏條件

3

1,2,3

前提條件

1 藥品生產工藝和生產過程質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任何變化。

2 穩定性試驗按照藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行。

3 變更不是因生產中的意外事件或或穩定性試驗中出現問題而引發的。

研究驗證工作

1 說明變更后的貯藏條件和/或有效期。

2 按照確定的穩定性試驗方案，對至少3批生產規模產品穩定性進行考察。如果有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性試驗。

同時，與變更前穩定性試驗數據進行比較。

穩定性試驗方案一般包括樣品有關信息（批號、批產量、生產時間等），試驗項目及試驗方法，穩定性試驗安排（考察時間及進行的檢查項目），各項檢查可接受的限度或范圍。

3 對質量標準、說明書、包裝標簽等部分相關內容進行修訂。

（二）Ⅲ類變更

此類變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。例如，放寬藥品貯藏條件，在生產工藝變更、處方中已有藥用要求的輔料變更同時修改有效期等；根據藥品使用區域的變更和相應的穩定性試驗結果，要求縮短有效期等。

此類變更主要通過對藥品穩定性試驗考察結果，支持有效期、貯藏條件的變更。具體如下：

1、詳細說明變更后的貯藏條件和/或有效期，說明變更的原因。

2、對至少3批產品進行穩定性考察，一般采用生產規模產品；如果有充分的理由，中試規模產品的穩定性試驗數據也是可以接受的。

如果穩定性試驗方案與原產品上市注冊時不一致，如檢查項目和實驗方法發生改變，需按照藥品注冊標準變更等有關技術要求進行相應的研究工作。

3、對質量標準、說明書、包裝標簽等部分相關內容進行修訂。

九、變更藥品的包裝材料和容器

藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統中的附屬物，變更外包裝。

總體上，變更藥品的包裝材料和容器應能對保證產品質量和穩定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。

（一）總體考慮

變更藥品的包裝材料和容器對藥品的安全性、有效性和質量可控性的影響一般與下述因素有關：①藥品的給藥途徑，②藥品包裝容器系統的特性，③包裝材料與藥品發生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質量標準的各項要求，但實際上對藥品內在質量可能產生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產工藝等所進行的研究驗證工作的側重點不完全一致。

研究工作需根據以下方面綜合進行：①藥品包裝容器系統的特性，②劑型的特點，③藥品的給藥途徑等。研究工作中重點關注變更前后產品的穩定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發生相互作用。對于Ⅰ、Ⅱ類變更，如果符合其前提條件的限制（如要求Ⅱ類變更的半固體和液體制劑中不得含有機溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發生相互作用的可能性不大，穩定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而Ⅲ類變更一般可能對藥品產生較顯著的影響，穩定性研究中尚需關注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。

（二）Ⅰ類變更

1、具體變更情況及前提條件

1.1、變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商。

1.2、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀。

2、研究驗證工作

此類變更一般不需要進行研究驗證工作（見表9-1）。

表9-1 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅰ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商

1

1

變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀

1

1

前提條件

1包裝材料的類型和質量標準未發生改變或更嚴格。

研究驗證工作

1說明變更原因，并詳細描述變更后情況。

（二）Ⅱ類變更

1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

1.1、具體變更情況及前提條件

這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

此類變更應不降低產品的質量和穩定性，不改變原包裝系統的特性（例如原包裝系統具有防止兒童誤打開的作用）。

具體變更情況如下：

1.1.1變更包裝瓶及/或封口系統

如 ●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。

●由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。

1.1.2變更泡罩包裝中的復合硬片

如 ●由聚氯乙烯（PVC）變為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚丙烯（PP）。

●任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝

1.2、研究驗證工作

根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表9-2-1）。

此類變更研究工作需重點關注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實驗可參照相關技術要求進行。

表9-2-1 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

1,2,3,4,5

1,2,3,4

前提條件

1屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。

如為半固體或液體制劑，其中不得含有機溶劑。

2變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用。

3變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。

4 產品的穩定性不得下降。

5 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原有特性。

研究驗證工作

1 說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質量標準，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。

2變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能力。

3 采用新包裝1－3樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性試驗，并與原包裝產品穩定性情況進行比較。

4 對連續生產的三批新包裝樣品進行檢驗。

5 對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修訂。

2、變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀

由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產品的穩定性，研究驗證工作需注意對變更前后產品穩定性進行比較（見表9-2-2）。

表9-2-2變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀

1,2,3,4

1,2,3,4

前提條件

1 包裝材料一致。

2 產品穩定性不得降低。

3 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。

4 變更后藥品包裝數量未發生變化。

研究驗證工作

1說明變更原因，并詳細描述變更后的包裝容器情況。

2采用新包裝1－3樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性研究，并與原包裝產品穩定性情況進行對比。

3對新包裝產品進行檢驗。

4 對說明書及包裝標簽中的相關內容進行修訂。

3、變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物

此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統中產品穩定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應和產品可以明顯區分，以避免誤服用，并在包裝標簽中明確注明使用了干燥劑。

此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關物理性質不受影響。

此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作（見表9-2-3）。

表9-2-3變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

固體制劑包裝瓶中加入干燥劑

1

1,2

固體制劑包裝容器中增加/去除惰性填充物

2

1,3

前提條件

1原藥品包裝系統產品穩定性不存在問題

2產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度及相關物理性質不受影響。

研究驗證工作

1 說明變更原因，并詳細描述變更情況。

2 說明所用干燥劑的組成，并在包裝標簽中明確注明產品使用了干燥劑。

3 證明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發生變化。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響。具體情況如：

1、除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋。

2、對于無菌制劑，任何可能影響到產品無菌性能的改變及其他質控指標的改變，例如：

2.1、將玻璃安瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶。

2.2、從其他包裝系統變更為預填充系統。

2.3、從單劑量包裝變更為多劑量包裝。

2.4、包裝容器的大小和形狀發生改變。

3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

4、包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品給藥劑量準確性的裝置部分發生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統。

5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。

此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響，需進行全面的研究驗證工作：

1、說明變更原因并詳細描述變更的具體情況。

2、列出新包裝材料和容器的質量標準，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。

3、對新包裝三批樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產品的穩定性情況進行比較。

穩定性研究中，除根據藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影響。

4、對連續生產的三批新包裝樣品進行檢驗。

5、對于給藥系統裝置發生變更，需根據給藥裝置的特點進行相應的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致。

6、對說明書包裝標簽中的相關內容進行修改。

十、改變進口藥品制劑的產地

新產地必須已獲得所在國家或地區藥品主管當局的藥品GMP認證，而且，該變更已獲得藥品生產廠或持證商所在國家或地區藥品主管當局批準。

總體上，除生產設備外，變更產地藥品處方及制備工藝等沒有改變，包括輔料、溶劑、生產的過程控制等需保持一致。如變更藥品制劑產地的同時，其處方或制備工藝發生改變，需按照本指導原則相關章節要求進行研究和驗證。

（一）總體考慮

變更藥品制劑生產的產地后，新產地生產設備、生產環境（溫度和濕度）、技術人員情況等與原產地情況很難完全一致，均會對藥品制劑的生產和藥品質量產生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，一般需要進行比較全面的研究和驗證工作。

研究工作宜根據以下方面綜合進行：①變更的具體情況，②變更對藥品的影響程度，③劑型的特點等。研究工作中除重點關注變更前后雜質狀況（雜質個數和含量）是否一致外，更需要關注藥品制劑產地變更是否可能影響與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變，如藥物溶出或釋放行為。

（二）Ⅱ類變更

1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括改變藥品制劑的生產地點、制劑半成品生產地點和藥品制劑的包裝地點，但產地變更未引起與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變，雜質狀況（個數、含量）與原產地是一致的或在相同的范圍。變更產地不應產生新的雜質。

對于無菌制劑，治療窗窄和治療指數低的藥物的普通口服固體制劑，以及任何給藥途徑的緩釋/控釋等特殊制劑生產地點的變更，可能會對藥品產生較顯著的影響，不屬于此類變更的范疇。

2、研究驗證工作

根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表10-1）。

研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明藥品產地變更并未引起與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變，具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中的有關研究驗證工作進行。其中，對于非直接接觸藥品包裝的產地發生變更的，一般只需對新產地樣品進行檢驗。

表10-1 改變進口藥品制劑的產地（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更進口藥品制劑的產地

1,2,3

1,2,3,4

前提條件

1 變更前后藥物溶出/釋放行為一致，或與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。

2 藥品不屬于無菌制劑、治療窗窄和治療指數低的藥物的普通口服固體制劑和任何給藥途徑使用的緩釋/控釋等特殊制劑。

3 新產地已獲GMP認證，該變更已獲得藥品生產廠或持證商所在國家或地區藥品主管當局批準。

研究驗證工作

1 詳細說明新產地生產和操作過程情況。

對調整或使用的新設備，需按照《藥品生產質量管理規范》基本原則進行驗證。

2 對變更前后的產品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標沒有改變。

研究工作還需證明新產地藥品的雜質狀況（個數和含量）與原產地是一致的或在相同的范圍，未產生新的雜質。

3 對新產地三批樣品進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的實驗依據。

4 對新產地1-3批產品進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與原產地產品穩定性情況進行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品可能產生較顯著的影響，如新產地產品雜質狀況與原產地產品不同等。治療窗窄和治療指數低的藥物的普通口服固體制劑生產地點的變更，任何給藥途徑的緩釋/控釋等特殊制劑生產地點的變更屬于此類變更的范圍。

此類變更需要進行的研究驗證工作主要有：

1、詳細說明新舊產地生產情況。新舊產地藥品生產過程和生產中質量控制方法應是一致的。如生產過程有任何不同，需詳細說明。

2、對新產地生產過程進行驗證，通過研究工作證明新產地產品生產、過程控制符合原產品注冊時的要求，終產品質量符合標準的規定。

如藥品生產質量控制方法發生改變，需進行方法學驗證研究。

3、根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明藥品產地變更并未引起產品與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變，具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中的有關研究驗證工作進行。

如研究發現產地變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。

4、對新產地三批產品按照現行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的實驗依據。

5、對新產地1-3批產品進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與原產地產品穩定性情況進行比較。

6、對于全身給藥的緩釋/控釋等特殊制劑、治療窗窄和治療指數低的藥物的普通口服固體制劑，由于變更藥品生產的產地可能對藥品產生較顯著的影響，需進行比較全面的研究和驗證工作，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。其他制劑則一般不需要進行生物等效性研究。

如申請免除生物等效性研究，應有充足的理由和依據，進行翔實的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。

十一、變更進口藥品制劑所用原料藥的產地以及單獨改變進口的原料藥的產地

變更進口藥品制劑所用原料藥產地一般有三種情況，即變更原料藥產地，增加原料藥產地和撤消原料藥產地。其中撤消進口藥品制劑生產所用原料藥產地是指撤消目前原料藥多個生產產地中的一個產地，但要求該原料藥目前至少還有一個產地正在生產，該類變更無需進行研究驗證工作，不列入本指導原則范圍。

對于單獨進口的原料藥，根據注冊法規的要求，不同的產地給不同的注冊證，故不存在增加和撤消產地的情況。

原料藥的新產地應已獲得所在國家或地區藥品主管當局的GMP認證，或獲得相當于藥品生產質量管理體系的認證（如已獲得ISO9000質量管理體系認證），而且該變更應已獲得持證商或生產廠所在國家或地區藥品主管當局批準。

總體上，新舊產地合成路線和方法應保持一致，或僅有微小的調整。如變更原料藥產地的同時，其合成路線和方法發生改變，則需按照本指導原則相關章節要求進行研究和驗證。

（一）總體考慮

變更藥品制劑所用原料藥產地，由于新產地生產設備、生產環境（溫度和濕度）、技術人員情況等與原產地情況很難完全一致，均會對原料藥生產，甚至藥品產生一定的影響，一般需要進行比較全面的研究驗證工作，因此變更原料藥產地一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。

研究工作宜根據以下方面綜合進行：①變更的具體情況，②變更對藥品的影響程度，③原料藥性質等。研究工作中需重點關注變更前后原料藥關鍵理化性質（如粒度分布、晶型）和雜質狀況（包括殘留溶劑）等是否保持一致。

（二）Ⅱ類變更

1、改變進口藥品制劑生產所用原料藥的產地以及單獨改變進口的原料藥的產地

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括改變原料藥生產或處理地點，但原料藥的關鍵理化性質（如粒度分布、晶型）和雜質狀況（包括殘留溶劑）等需保持一致。

1.2、研究驗證工作

根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表11-1）。

研究工作重點是證明變更前后原料藥各項指標，尤其是原料藥的粒度分布、晶型、雜質狀況均與變更前一致或在相同的范圍。變更產地不應產生新的雜質。

2、增加進口藥品制劑生產所用原料藥產地

這種變更指在目前原料藥生產產地外再增加一個新的產地。其變更的前提條件和研究驗證工作參照上述變更原料藥產地進行。

表11-1 變更進口藥品制劑生產所用原料藥的產地

以及單獨改變進口的原料藥的產地（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

改變進口藥品生產所用原料藥產地

1,2

1,2,3,4

增加進口藥品生產所用原料藥產地

1,2

1,2,3,4

改變單獨進口的原料藥產地

1,2

1,2,3,4

前提條件

1 變更前后質量應保持一致，尤其是關鍵項目（粒徑分布、晶型）和雜質狀況等應與變更前產品在相同限度范圍，或保持一致。不得產生新的雜質。

2 新產地必須已獲得GMP認證，或獲得相當于藥品生產質量管理體系的認證。

該變更應已獲得持證商或生產廠所在國家或地區藥品主管當局批準。

研究驗證工作

1 詳細說明新產地生產和操作過程情況。

2 對新舊產地原料藥質量進行批分析對比研究。

3 對三批樣品按現行質量標準進行檢驗。

4 對新產地生產的1-3批原料藥進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與原產地原料藥穩定性情況進行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更包括改變原料藥生產或處理地點，生產、處理過程可能有微小的調整，原料藥關鍵理化性質（如粒度分布、晶型、分子量分布、粘度等）與變更前一致或在相同的范圍，但雜質狀況與原產地產品不同，如產生新的雜質等，但該雜質的限度仍符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的有關規定。

此類變更需要進行的研究驗證工作主要有：

1、詳細說明新舊產地生產和操作過程情況。新舊產地原料藥生產、處理過程和生產中質量控制方法應是一致的。如新舊產地生產過程有任何不同，需詳細說明。

2、進行相應的研究，證明新產地生產的原料藥適用于制劑生產的需要。研究工作可根據制劑特性和原料藥性質進行，如用于口服固體制劑，可進行溶出或釋放行為檢查，對粉末吸入劑可對有效部位的藥物沉積量進行比較研究。如有充分的理由和依據，認為不需要進行該項研究，需進行翔實的研究和分析。

3、對新舊產地生產的原料藥進行全面的質量對比研究，研究所采用的方法需經過驗證，重點考察產地變更后原料藥的雜質及與制劑質量有關的指標（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）是否保持一致。

4、對三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，以提供充分的實驗依據。

5、對新產地1-3批原料藥進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與原產地原料藥穩定性情況進行比較。

考慮到進口藥品所用原料藥的產地變更可能會對藥品產生影響，建議對使用變更產地后原料藥制備的藥品進行穩定性考察，對新產地1~3批藥品進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察。

十二、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地

（一）總體考慮

國內生產藥品制劑所用原料藥的新產地應已獲得國家食品藥品監督管理局批準，并獲得GMP認證。總體上，新產地原料藥的質量不得低于原使用的原料藥，變更國內生產藥品制劑所用原料藥的產地不應對藥品安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。

不同企業生產的原料藥合成工藝和路線很難一致；即使采用相同的合成工藝，其所用原料、中間體、試劑、生產設備、工藝參數等也很難保持完全一致。因此，變更國內生產藥品制劑所用原料藥的產地可能對藥品產生一定的影響，一般需要進行比較全面的研究驗證工作。故變更原料藥產地一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。

研究工作宜根據（1）變更的具體情況，（2）變更對藥品的影響程度，（3）原料藥性質及所制備的制劑特性綜合進行。研究工作中需重點關注變更前后原料藥關鍵理化性質（如晶型等）是否保持一致，并注意對新產地原料藥制備的制劑的雜質狀況進行研究。

對于原料藥粒度與生物利用度相關的，變更制劑所用原料藥的產地后需特別注意研究新產地生產的原料藥粒度對制劑的影響。

對于緩釋、控釋和速釋制劑，變更制劑所用的原料藥產地后需特別注意研究新產地生產的原料藥對制劑的適用性。

（二）Ⅱ類變更

1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括改變原料藥的生產地點，或增加原料藥的生產地點，但原料藥的關鍵理化性質（如晶型等）需保持一致；變更原料藥產地后制劑質量不得發生變化，包括藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標應保持一致，不應出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質；變更原料藥產地后制劑穩定性不得較原制劑降低。

2、研究驗證工作

根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表12-1）。

研究工作需證明變更前后原料藥主要指標，尤其是原料藥的晶型等與變更前保持一致。

同時，需根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品制劑進行比較研究，重點證明原料藥產地產地并未引起制劑質量發生變化，藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標應保持一致，具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗證工作相關內容進行。

不同產地原料藥合成工藝不同的，引入的工藝雜質也不同，而藥品制劑有關物質檢查方法及含量測定方法都是基于原產地原料藥確定的，所以這些方法是否仍適用新產地的原料藥，尚需進行必要的方法學驗證，根據驗證結果考慮對方法進行修訂完善。如標準中檢查方法發生了變更，需按本指導原則相關章節進行研究。原則上，原料藥產地變更不應出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質。

表12-1 變更國內生產藥品制劑的原料藥產地（Ⅱ類變更）

變更情況

前提條件

研究驗證工作

變更國內生產藥品制劑的原料藥產地

1,2

1,2,3,4

前提條件

1 原料藥變更前后質量應保持一致，尤其是關鍵項目（如晶型）應保持一致。

2 原料藥產地變更不應引起制劑質量發生變化，不應出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質。

3 原料藥產地變更不應引起制劑穩定性降低。

研究驗證工作

1 提供新舊產地原料藥的質量標準。

2 對新舊產地原料藥質量進行對比研究，關鍵項目（如晶型等）應保持一致。

3 根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品制劑進行比較研究，重點證明原料藥產地產地并未引起制劑質量發生變化。

4 對變更原料藥產地后藥品制劑有關物質檢查、含量測定等方法的適用性進行驗證。

5 對新產地原料藥生產的制劑進行檢驗。

6 對新產地原料藥生產的3批制劑進行3~6個月加速試驗，及長期留樣穩定性考察，并與原產地原料藥生產的制劑的穩定性情況進行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更包括改變原料藥生產地點，其原料藥關鍵理化性質（如晶型等）與變更前不同；藥品制劑質量發生變化，包括藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標發生變化；藥品制劑出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質。

此類變更需要進行的研究驗證工作主要有：

1、提供新舊產地原料藥的質量標準。

2、對新舊產地原料藥進行全面的質量對比研究，研究所采用的方法需經過驗證，重點比較產地變更后原料藥的雜質和原料藥與制劑體內吸收和療效有關的指標（如晶型、分子量分布、粘度等）的變化。

3、進行相應的研究，證明新產地生產的原料藥適用于制劑的生產。研究工作可根據制劑特性和原料藥性質進行，具體項目可參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗證工作相關內容進行，如用于口服固體制劑，可進行溶出或釋放行為檢查，對粉末吸入劑可對有效部位的藥物沉積量進行比較研究。

4、對藥品制劑中有關物質檢查及含量測定等方法對新產地的原料藥的適用性進行研究，進行必要的方法學驗證，根據驗證結果考慮對方法進行修訂完善。如標準中檢查方法發生了變更，需按本指導原則相關章節進行研究。

對于原料藥產地變更后出現的原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質進行研究，雜質限度需符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的有關規定。

5、對新產地原料藥生產的制劑進行檢驗。

6、對新產地原料藥生產的三批制劑進行6個月加速試驗，及長期留樣穩定性考察，并與原產地原料藥生產的制劑的穩定性情況進行比較。

對于研究結果顯示藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標發生顯著變化的，考慮到這些變化對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。
附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法

一、基本原則

藥品獲準上市后，溶出度或釋放度檢查是藥品生產和質量控制的一項重要內容，對保證批間產品質量一致性有重要作用。當藥品處方、生產工藝、生產地點和生產規模等發生變更后，溶出度或釋放度檢查是比較變更前后產品相似性或差異程度的重要方法和研究工作的重要內容。對于口服固體制劑微小的處方、工藝、產地等方面變更，一般通過溶出度和釋放度比較研究已可以證明變更前后產品質量的一致性。

溶出度或釋放度檢查方法需符合藥典有關規定。由于溶出/釋放比較研究可能需采用與原上市注冊時不一致的方法，此時應注意進行相應的方法學驗證，注意研究這些方法對區分藥品質量及體內行為的分辨能力。

二、藥物溶出比較研究基本方法

口服固體制劑給藥后體內吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的通透性等方面，基于這一過程中藥物溶解、溶出的重要性，體外藥物溶出行為與體內藥物吸收在某些情況下是相關的。藥物的水溶解性、藥物對腸壁的通透性是溶出比較研究中需要注意的問題，不同特性的藥物研究工作側重點不盡相同。

藥物水溶解性、通透性本文附注有相應說明，具體界定及研究工作可參照相關技術指導原則進行。

如果無法判定藥物是屬于高通透性，還是低通透性的，建議根據藥物的水溶解性，分別參照下述1.2項或1.3項進行變更前后溶出行為比較研究。

1、實驗方法

1.1、原料藥屬于高溶解性，高通透性的

一般認為餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分鐘。因此，當此類藥物在0.1N鹽酸中15分鐘溶出85%以上時，一般認為藥物體內吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率，這種情況下，只要處方中不含顯著影響藥物吸收的輔料，藥品一般不會有生物利用度方面的問題。反之，如果藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質中對藥物溶出行為進行考察。

此類藥物溶出比較試驗介質建議首先選擇900mL0.1N HCl，可采用藥典收載的轉藍法（轉速100rpm），也可選擇藥典收載的槳法（轉速50rpm）。如果15分鐘內藥物溶出85%以上，則不需要再比較其他pH條件下或介質中藥物溶出情況。

如果15分鐘內藥物溶出未達到85%，則需要按下述1.2或1.3對變更前后溶出行為進行比較。

1.2、原料藥屬于高溶解性，低通透性的

此類藥物由于通透性低而溶解性好，體內吸收的主要限速步驟是藥物的滲透過程，而不是藥物的溶出過程。因此，一般不需要在不同pH條件下考察產品變更前后溶出情況。溶出比較研究可選擇質量標準中規定的檢查方法進行，如標準中未收載溶出度檢查方法，可選擇產品申請上市注冊時質量研究和穩定性考察中選擇的溶出度檢查方法。

一般每批樣品至少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12粒）進行測定，除0時外，一般至少選擇3個時間點進行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達到溶出平臺，計算各時間點藥物溶出百分比，繪制每批樣品藥物溶出曲線。除0時外，第1個時間點的變異系數不得過20%，從第2個時間點至最后1個時間點的溶出結果的變異系數應小于10%[參考文獻6]。

各批樣品測試需采用相同的儀器，盡可能在同一天進行。

1.3、原料藥屬于低溶解性、高通透性的

由于此類藥物通透性高，藥物的溶出過程可能成為體內吸收的限速步驟，因此，建議考察不同pH條件下變更前后藥物溶出情況，可選擇水、0.1N鹽酸及pH 4.5~7.5緩沖液三種介質進行比較。對于膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液進行。如無特殊情況，溶出比較研究一般不使用含有機溶劑的介質（如乙醇-水體系）進行。如有充分的依據，介質中可加適量的表面活性劑。如果原料藥或處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進行。

一般每批樣品至少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12粒）進行測定，除0時外，一般至少選擇3個時間點進行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達到溶出平臺，計算各時間點藥物溶出百分比，繪制每批樣品藥物溶出曲線。除0時外，第1個時間點的變異系數不得過20%，從第2個時間點至最后1個時間點的溶出結果的變異系數應小于10%[參考文獻6]。

各批樣品測試應采用相同的儀器，盡可能在同一天進行。

2、比較方法

變更前后溶出曲線比較可采用適宜的統計學方法進行。

溶出曲線比較通常選擇非模型依賴方法，如可通過計算相似因子f2比較變更前后溶出行為的相似性，當f2數值在50~100范圍認為兩條溶出曲線是相似的。

f2=50·log{[1+（1/n）（Rt-Tt）2]-0.5100}

上述公式中n為時間點（n≥3），Rt是變更前制劑藥物溶出平均百分數，Tt是變更后制劑藥物溶出平均百分數。采用相似因子比較法需滿足以下條件：

●取樣時間點除0時外，至少有3個

●每個處方樣品至少采用12個劑量單位

●計算時藥物溶出達到85%以上的時間點只能選取一個

●從第2個時間點至最后1個時間點溶出結果的變異系數應小于10%

●保證藥物溶出90%以上或達到溶出平臺

如果藥物在15min內溶出達到85%以上，可以認為兩批產品溶出行為是相似的，不需要通過統計學方法對數據分析判定。

溶出曲線比較也可采用模型依賴法，即一些用于描述藥物溶出曲線的數學模型，如線性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的依據和數據分析，這些證明溶出行為相似性的統計學方法也是可以接受的。統計學比較一般先根據變更前的代表性批次的溶出曲線，選擇最合適的模型，建議采用不超過三個參數的模型（例如線性、二次方、對數、概率和Weibull模型），再對模型的參數進行統計學比較，基于對已批準的標準批次的測試單位（例如膠囊或片）的匹配模型的參數變化設置相似區間，以測試批次和參比批次間的模型參數計算MSD，估計在兩個批次間真實差別的90%可信區間，比較可信區間和相似區間的限度。如果可信區間是在相似區間的范圍內，則認為測試批次與參比批次有相似的溶出曲線。

三、藥物釋放研究比較基本方法

1、實驗方法

1.1、緩釋/控釋制劑

緩釋/控釋制劑處方、工藝、產地等變更可能對產品質量產生顯著影響，需注意對變更前后不同pH條件下藥物釋放情況進行全面考察和了解。除質量標準中規定的釋放度檢查方法外，釋放行為比較研究建議另外選擇至少三種介質進行，如水、0.1N鹽酸、pH4.5及pH 6.8的緩沖液。在有充分依據的情況下，釋放介質中可加適量的表面活性劑。

一般每批樣品至少采用12個劑量單位進行測定，除0時外，建議在開始檢查后1、2、4小時（4h后每間隔2小時）取樣直到藥物釋放80%以上或達到平臺[參考文獻4]，計算各時間點藥物釋放百分比，繪制每批樣品藥物釋放曲線。各取樣時間點變更前后樣品藥物釋放數據的平均值之差應小于15%[參考文獻4]。

各批樣品測試需采用相同的儀器，盡可能在同一天進行。

1.2、腸溶制劑

腸溶制劑處方、工藝、產地等變更后，需注意對變更前后人工胃液及人工腸液中藥物釋放情況進行全面考察。除質量標準中規定的釋放度檢查方法外，建議采用標準中規定的釋放度檢查儀器，依次考察在0.1N鹽酸中（2小時）及pH4.5~7.5緩沖液中藥物釋放情況，除質量標準中釋放度檢查規定的轉速外，需考察其他兩種轉速條件下藥物釋放情況。例如，如果標準中釋放度檢查采用轉籃法，則轉速可選擇50、100、150rpm進行考察；如標準中釋放度檢查采用槳法，轉速可選擇50、75、100rpm。

一般每批樣品至少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12粒）進行測定。取樣時間除0時及在0.1N鹽酸中考察2小時外，可在緩沖液中15、30、45、60、120分鐘取樣，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物釋放80%以上或達到平臺 [參考文獻4]，計算各時間點藥物釋放百分比，繪制每批樣品藥物釋放曲線。各取樣時間點變更前后樣品藥物釋放數據的平均值之差應小于15%[參考文獻4]。

各批樣品測試應采用相同的儀器，盡可能在同一天進行。

2、比較方法

變更前后釋放曲線比較可采用適宜的統計學方法進行。

釋放曲線比較通常選擇非模型依賴方法，如通過計算相似因子f2的方法比較變更前后釋放行為的相似性，當f2數值在50~100范圍，則認為兩條釋放曲線是相似的。

f2=50·log{[1+（1/n）（Rt-Tt）2]-0.5100}

上述公式中n為時間點，Rt是變更前制劑藥物釋放平均百分數，Tt是變更后制劑藥物釋放平均百分數。采用相似因子比較法需注意滿足以下條件：

●取樣時間點根據劑型特點及產品特點合理設置（詳見正文）

●每個處方樣品至少采用12個劑量單位

●從第2個時間點至最后1個時間點釋放結果的變異系數應小于10%，且各取樣時間點變更前后樣品藥物釋放數據的平均值之差應小于15%

●保證藥物釋放80%以上或達到釋放平臺

釋放曲線比較也可選擇模型依賴法。如果可以提供充分的依據和數據分析，這些證明釋放行為相似性的統計學方法也是可以接受的。

【附注】

1、藥物的水溶解性

主要反映藥物在生理pH條件下的溶解性情況。研究工作一般在37±1℃條件下，pH1~7.5的水性介質中進行測定，繪制被測藥物的pH—溶解度曲線?？筛鶕幬锏碾x子化特性選擇pH測定點，例如，當藥物的pka為3~5時，藥物的溶解度建議在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5處測定。藥典收載的緩沖溶液可用于藥物溶解度的研究。

藥物水溶解性可根據pH1~7.5范圍溶解藥物單次最大給藥劑量的介質的體積來決定。在pH1~7.5范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250 ml的介質中，則該藥物認為是高溶解性的。

2、藥物的通透性（Permeability）

藥物通透性分類以測定藥物透過人體腸壁膜量為直接依據，而藥物在人體吸收程度（指藥物吸收比例，而不是系統生物利用度）只是間接依據。

藥物通透性的測定可采用人體實驗方法或其他能預測藥物體內吸收程度的非人體實驗方法。人體實驗方法包括質量平衡法、絕對生物利用度法和小腸灌流法等。多數藥物研究結果顯示質量平衡法測定結果變異程度大，一般應優先考慮采用其它方法。以靜脈注射給藥為對照，測定口服原料藥給藥的絕對生物利用度某些情況下可以間接反映藥物吸收情況，如無法證明藥物在胃腸道內是否穩定的情況下，藥物吸收程度達到90%以上時，該藥物被認為是高通透性的。其他能預測藥物體內吸收程度的非人體實驗方法也可作為判定藥物通透性的依據，如使用適宜的動物模型進行體內或在體灌腸研究，使用人或動物腸組織樣本進行體外通透性實驗，體外表皮單層細胞培養通透性實驗。上述實驗可參照相關技術指導原則進行?？紤]藥物在透過胃腸壁膜前可能會有部分降解，為證明藥物從胃腸道消除是由于藥物透過胃腸壁膜而不是發生降解，研究中需注意考察藥物在胃腸道中的穩定性。多數情況下，一種實驗方法已經可以說明藥物的通透性（如90%以上的藥物可在尿中回收）。當一種方法不能確定藥物的通透性時，可用兩種不同的方法。此外，藥物的化學結構或某種理化性質（如分配系數等）也可為藥物通透性提供有用的信息。

對于前體藥物，其通透性取決于前體藥物向活性藥物轉化的機制和部位。如果前藥在透過腸壁膜后轉化為活性藥物，則需測定前藥的通透性；反之，如果前藥在胃腸道內已就轉化為活性藥物，則應測定藥物的通透性。

附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮

一、基本原則

原料藥或制劑的變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生一定影響，當這種影響較顯著時，通過體外質量比較等研究工作可能還無法判定變更前后產品的等效性，需考慮進行相關生物學方面研究工作，如生物等效性研究，以考察變更后藥物體內吸收情況，保證變更前后產品質量、安全性及療效的一致性。

某些情況下，根據劑型特點、輔料的性質、藥物性質等因素，可以不考慮進行生物等效性研究。某些情況下，對于普通口服固體制劑，通過相關實驗工作及資料的支持，可以考慮免除生物等效性研究。本文重點闡述上述兩種情況可以不考慮進行生物等效性研究或免除生物等效性研究的一般性考慮和基本原則，但不涵蓋治療窗窄的藥物。

對于緩釋/控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑，變更通常對藥品有較顯著影響的，一般需考慮進行生物等效性等研究。只有存在明確的體內外相關的條件下，方可考慮免除生物等效性研究，具體可參照相關技術指導原則進行，本文不作詳述。

二、一般可以不考慮進行生物等效性研究的情況

對于下列藥品變更，根據其劑型特點、輔料的性質、藥物性質等因素，一般可以不考慮進行生物等效性研究：

1、簡單的靜脈注射用水溶液（靜脈注射液、輸液），但不包括膠束、脂質體等“復雜”的注射劑；

2、人工淚液、潤滑劑、灌洗液及沖洗液等一般不認為含有藥理活性成分的簡單或復雜溶液；

3、不含有可能顯著影響產品在胃排空或吸收的輔料的非混懸型口服溶液；

4、藥品中活性物質僅在局部發揮作用，無全身吸收的；

5、血液透析液或腹膜透析液；

6、維生素類制劑，消化酶類制劑；

三、普通口服固體制劑免除生物等效性研究的一般考慮

口服固體制劑給藥后藥物體內吸收依賴于制劑中藥物溶解、溶出及藥物在胃腸道的通透性等方面，基于這一過程中藥物溶解、溶出的重要性，體外藥物溶出行為某些情況下可能預測藥物體內吸收行為，例如在已有明確的體內外相關的情況下。藥物的水溶解性、藥物對腸壁的通透性、制劑溶出的快慢和藥代動力學特性是此項研究工作中需要重點關注的問題，其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可參閱相關技術指導原則。

對屬于高溶解性/高通透性的藥物，藥物體內吸收的限速步驟主要是胃排空速率。如果藥物在制劑中快速溶出，其溶出速度同胃排空速率相比要快時，藥物體內吸收速度與程度不會依賴于胃排空過程，這種情況下，只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，此類情況下處方、工藝等變更可通過對藥品變更前后藥物溶出曲線進行比較，如果溶出行為相似，一般可以考慮免除生物等效性研究。

對屬于低溶解性/高通透性的藥物，藥物的溶出過程可能是體內吸收的限速步驟，可能建立明確的體內外相關關系。此類情況下，如果藥物已有明確的體內外相關，也可考慮免除生物等效性研究。關于免除生物等效性研究需要進行或準備的資料，可參照相關技術指導原則進行。而對于高溶解性/低通透性的藥物，建立明確的體內外相關關系是比較困難的。

四、普通口服固體制劑變更規格生物等效性研究的一般考慮、

對于Ⅲ類變更規格情況，需根據藥物的藥代動力學特點及變更前后處方、生產工藝的一致性等方面綜合考慮。對于變更前后處方中輔料種類、用量、輔料/原料藥比例、制備工藝等與變更前產品一致的，或原料藥/輔料比例變化在本指導原則Ⅱ類變更允許的范圍內，藥物釋放機制一致，如果在臨床治療劑量范圍內藥物的藥代動力學呈線性關系，一般認為可以通過體外藥物溶出或釋放行為比較預測變更規格產品的體內行為。

在上述各項研究工作的基礎上，建議結合藥品處方、生產工藝等具體變更情況和程度，對變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響進行綜合分析，對免除生物等效性研究的依據進行全面闡述。

需要注意的是，即使按照上述一般性考慮提出免除生物等效性研究的申請，提供了相關資料，仍可能存在因資料不夠翔實和充分，不能充分支持擬申請變更的情況。這種情況下，仍需要進行生物等效性研究。

附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄

氨茶堿

茶堿

膽茶堿

雙羥丙茶堿

苯妥因鈉

丙戊酸

炔雌醇/孕酮制劑

地高辛

洋地黃毒甙

華法令鈉

甲磺酸異他林吸入氣霧劑

卡馬西平

可樂定透皮貼劑

磷酸丙吡胺

硫酸胍乙啶

硫酸奎尼丁

硫酸哌唑嗪

硫酸異丙腎上腺素

米諾地爾

撲米酮

碳酸鋰

鹽酸克林霉素

鹽酸可樂定

鹽酸普魯卡因胺

divalproex鈉

左甲狀腺素鈉

環孢霉素A

他克莫司

西羅莫司

丙戊酸/丙戊酸鈉

注：上述藥物如無特別標明，一般指口服給藥制劑。

參考文獻

一、FDA有關指導原則

1、Guidance for Industry. BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis Bulk Actives Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation. FDA February 2001.

2、Guidance for Industry. Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). November 1999

3、SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 11/30/1995

4、SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 10/6/1997

5、SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms; Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 6/13/1997

6、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

7、Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

8、Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). March 2003 BP (Revision 1).

9、Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

二、EMEA有關指導原則

10、Guideline on Dossier Requirements for Tyle IA and Type IB Notifications. European Commission. July 2003.

11、Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to A Marketing Authorisation. CPMP December 2003.

12、Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

三、TGA有關指導原則

13、Appendix 12: Changes To Pharmaceutical And Quality Information Of Registered Medicinal Products: Notification, Self-Assessment And Prior Approval. Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines

14、Appendix 11b: Policy On When To Request Bioavailability Data (Or A Justification As To Why Such Data Are Not Required). Australian Guidelines For The Registration Of Drugs .

15、Appendix 15: Biopharmaceutical Studies. Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines .

四、ICH有關指導原則

16、ICH Q6a. Specifications: Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: Chemical substances. Draft ICH Consensus Guideline.

五、其他

17、《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》

18、《化學藥物制劑研究的基本技術指導原則》

19、“關于加強藥品規格和包裝規格管理的通知”。食藥監注函（2004）91號。

20、“關于藥品改變規格有效期及已有國家標準品種有效期確定的會議紀要”，藥品審評中心，2003年7月。

名詞解釋

最后一步反應中間體 本指導原則中最后一步反應僅限于形成共價鍵的反應，成鹽等反應不包括在內。

著者 《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》課題研究組

【篇三】變更指導原則2021

附錄2WHO藥品生產質量管理規范-主要原則

引言

通則

術語

藥品生產企業質量管理：哲理和基本要素

1.藥品質量體系

質量風險管理

產品質量回顧

2.藥品生產規范（GMP）

3.清潔衛生

4.確認和驗證

5.投訴

6.產品召回

7.合同生產、檢驗和其他活動

一般要求

受托方

委托方

8.自檢、質量審計、供應商的審計和批準

自檢項目

自檢小組

自檢頻率

跟蹤

質量審計

供應商的審計和批準

9．人員

一般人員

關鍵人員

10.培訓

11.人員衛生

12.廠房

一般要求

輔主區域

存儲區

稱量區

生產區

質量控制區

13．設備

14.材料

一般要求

起始物料

包裝材料

中間體和半成品

成品

拒絕、回收、再加工和再生材料

召回產品

退貨

試劑和培養基

參考標準

廢品

其他

15.文件

一般要求

文件

16.生產管理規范

一般要求

生產過程中避免交叉污染及微生物污染的措施

生產操作

包裝操作

17.質量管理規范

起始物料、半成品、中間產品及成品的控制

檢驗要求

批記錄回顧

穩定相考察

參考文獻

簡介

世界衛生組織(WHO)的首版GMP草案是應1967年召開的第二十屆世界衛生大會(大會決議WHA20.34)的要求由一專家小組起草的，然后該草案以“藥品生產質量管理規范草案”為題提交第二十一屆世界衛生大會審議并獲得通過。

1968年，WHO藥品標準專家委員會對該草案的修正案進行了討論，并將其作為該委員會第二十二次報告的附件發布；修改后的WHOGMP于1971年作為第二版國際藥典的附錄再次頒布。

1969年，世界衛生大會(WHA)在大會決議(WHA22.50)中推薦第一版“WHO國際貿易藥品質量認證體制”(下稱“認證體制”)時，GMP作為“認證體制”的一部分得到了大會的認可。1975年，修正后的“認證體制”和GMP同時得到了大會的批準(WHA28.65)。自此，“認證體制”被擴充至包括下述內容的認證：

－人用食源性動物所用藥品；

－進、出口成員國有關法規所轄藥品的原料藥；

－證明藥品安全性和有效性的資料(1988年WHA41.18決議)。

1992年，修訂后的WHOGMP分為三個部分，本文中只涉及第1、2部分：第一部分，“制藥工業的質量管理：哲理和要素”，它概述了質量保證的一般概念和GMP的主要組成部分或子系統，這是企業最高管理層和生產、質量部門的共同職責，包括衛生、驗證、自檢、人員、廠房、物料、文件等內容。

生產、質量控制規范，它分別向生產和質量管理人員闡述貫徹質量保證的一般指導原則。

這兩個部分是整個藥品GMP的進一步補充。所有這些文件可在網站上進行查閱（ance/gmp/gmpcover.html)。

近幾年來，GMP領域取得了很大的發展，陸續出現了一些國家性和國際性的重要GMP文件(包括GMP修訂版)（2-5）。因此，有必要對指導原則進行修訂，對驗證進行整合。

在2009年6月27-31日召開的技術轉讓討論會、WHO關于QA/QC指導原則討論會上其他項目的反饋要求在第1章“質量保證”部分單獨增加“產品質量回顧”內容。

另外，為了加強指導，提出進一步更新。包括風險管理的概念,“drug”這個詞替換為“medicine”,并引入“質量單元”的概念。

2012年秘書處意識到現有藥品GMP總則（附錄3WHO技術系列文件,No.961,2011）需要更新?Qualityassuranceofpharmaceuticals:acompendiumofguidelinesandrelatedmaterials).

世界衛生組織專家委員會在48次專家會議上討論了關于藥品制備說明更新的必要性，并同意執行。

經過日常商討后，以下為最新的版本修訂的部分,并在第48次專家會議上采納:

部分：藥品質量體系

第2部分：藥品生產規范

第7部分：合同生產、檢驗及其他活動

第17部分：質量控制規范

總則

許可生產的藥品應由持有相應許可證的制藥企業生產。制藥企業的生產活動一般應接受國家藥品主管機構的定期檢查。作為“認證體制”的一個重要組成部分，本GMP指南可作為對申請生產許可證的企業進行評估的GMP標準，也可作為對制藥工廠進行檢查的依據。此外，本指南亦可用作國家藥品監督官員以及制藥企業生產、質量管理人員的培訓教材。

本GMP指南適用于成品藥劑的工業化生產，包括醫院藥劑的大規模配制以及臨床試驗藥品的制備。

下述規范可視為一般性指導原則，可作適當調整以滿足特殊需要，但所用本GMP指南之外的方法對質量保證的有效性應經過驗證?？傮w而言，本指南也不論述由國家有關法律管轄的生產人員的人身安全及環境保護問題。最近建議進行與的生產和人身安全的風險相關的危險性分析。但是，制藥企業必須確保生產人員的安全，并采取措施確保對其環境不造成污染。

企業應盡可能使用WHO指定的非專利藥品名稱或其它的指定藥品名稱。

術語

下述定義只適用于本GMP指南中使用的術語；其它文章中，這些術語可能會另有它意。

活性原料藥

系指藥品生產中用于提供藥理活性的某一物質或混合物。為了提供藥理活性的物質或其他直接影響診斷,治療,緩解,治療或預防疾病或影響身體的結構和功能的成分。

氣閘

系指設置于兩個或數個房間之間(如不同潔凈級別的房間之間)的具有兩扇或多扇門的密封空間，其目的是為了對人或物出入其間時的氣流進行控制。氣閘可分別設計成人用和物用氣閘。

授權人

國家監管機構認可的，職責在于確保成品的生產、檢驗和批準放行符合國家法律法規的要求。

批

系指經過一個或一系列加工過程而生產的具有均一性的一定數量的原料、包裝材料或藥品。必要時可將一個批分成若干小批，最后將其合并成一個質量均一的批。對于最終滅菌產品，批量的大小由最終滅菌器的容量決定。在連續生產工藝條件下，符合預期均一性要求的某一部分產品可以作為一批。批量可以為固定批量或一段時間的固定批量。

批號

數字和/或字母的某一特定組合，用于在標簽、批記錄、檢驗合格證上標識某一特定的批產品。

批記錄

與一批待包裝產品或成品生產(Manufacture)有關的所有文件，批記錄含有批產品的歷史情況以及與產品質量有關的環境條件。

待包裝產品

尚未進行最終包裝但已完成所有其它加工工序的產品。

校驗

系指在規定條件下確定某一計量(特別是稱重)、記錄、控制儀器或系統所示計量值或某一物料的測量值與相應已知標準值之間關系的一整套作業活動。計量結果的合格限度應予明確。

潔凈區

指環境中的塵粒和微生物污染必須加以控制的區域，潔凈區的建造和使用應防止污染物的帶入、產生和滯留。

一次交貨

生產企業根據某一要求或定單而向需方一次提供的一定量的原料或藥品。一次交貨可由一個或多個包裝或容器組成，也可包括多個批次。

污染

化學或微生物的意外引入，或在生產、包裝或重新包裝、貯存或運輸過程中原料或半成品中引入異物。

關鍵工藝

可能造成藥品質量變化的生產工藝過程。

交叉污染

生產過程中原料、中間產品或成品與其它原料或產品發生的污染。

成品藥品

所有生產階段(包括藥品裝入最終容器中后所進行的包裝和貼簽作業)均已完成的藥品。

中間控制

為確保產品符合有關標準，在生產過程中所進行的檢查以及對生產過程所進行的監控或必要的調節。環境或設備控制亦可視為中間控制的一部分。

中間產品

部分加工的產品，經過一些生產工序后方可成為待包裝產品。

大容量注射劑

藥液容量不低于100毫升的無菌注射劑。

生產(Manufacture)

包括物料和產品的采購，成品的生產、質量控制、審批、貯存和發運及有關控制作業在內的所有作業的總稱。

制藥企業

藥品生產全過程中（包括生產、包裝、重新包裝、貼標和再貼標）至少進行其中一個步驟的企業。

產品許可證(產品許可證、注冊證)

國家藥政機構發放的法定文件，詳細闡述藥品的組成和處方，成品及其各個組份的法定標準或其它認可標準，以及藥品的包裝、標示和有效期。

工藝規程

闡述生產一定量的某一藥品所必需的原料和包裝材料的質量標準、處方、生產和控制方法以及注意事項的一份或一套文件，工藝規程還包括生產操作方法和中間控制。

主記錄

用以記錄批生產情況的一份或一套基準文件(即空白批記錄)。

包裝

待包裝產品成為成品前必需經過的所有作業，包括灌裝和貼簽。無菌灌裝一般不能視為包裝的一部分，因為待包裝產品系指置于內包裝容器中(而不是最終包裝容器中)的產品。

包裝材料

系指用于藥品包裝的任何材料，包括印刷包裝材料，但不包括用于集團裝運的外包裝材料。按是否將直接同藥品相接觸來分，包裝材料可分為內包裝材料和外包裝材料。

藥品

任何用于人體或人用食源性動物的成品藥物制劑或進出口國家有關法規所管轄成品藥物制劑的原料藥。

生產加工(Production)

藥品制備過程中，從原料的接收到加工、包裝直至完工的所有有關作業。

確認

證明廠房、設施或設備能夠正確運行并可達到預期結果的一系列活動。有時驗證的意思可與確認意思相同。

質量保證見第一部分（6）

質量控制見第一部分（6）

質量部

獨立于生產部門之外，行使QA和QC的職責。根據組織機構圖的大小和規模，質量部可以以單獨QA或QC或以個人或個體形式存在。

待驗

等待合格、不合格或返工處理決定的原料、包裝材料、中間產品、待包裝產品或成品所處的物理隔離或其它有效隔離狀態。

數額平衡

理論值與實際值間所進行的比較。

回收/混合(Recoveryorblending)

在指定生產階段，將以前生產的數批合格產品(或重新蒸餾的溶劑及類似產品)的一部分或全部加至另一批中。包括從廢料中去除雜質的以獲得純物質。

再加工

將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品的一部分或全部，采用不同的生產工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。生物制品的再加工過程是必要的,在這種情況下,需要經過驗證和預先授權批準。

返工

在指定生產階段，將一批不合格產品的一部分或全部進行再加工處理使之經過一次或多次作業后成為合格產品。返工一般不被批準授權。

標準

詳細闡述藥品生產中所用或所得物料或產品所必須符合的要求的文件。標準用作質量評價的依據。

標準操作規程(SOP)

經批準的用以指示作業的書面規程，一份SOP不一定專用于某一種產品或物料，而是具有通用性(如設備的操作、維護、清洗、驗證，廠房的清潔，環境控制，取樣和檢查)。某些SOPs可用作產品基準記錄和批生產記錄的補充。

原料

藥品生產中使用的符合既定質量要求的任何物料，但不包括包裝材料。

驗證

證明任何程序/方法、生產工藝、設備、物料、作業活動或系統確實能導致預期結果并進行系統化文件管理的一系列活動。

藥品生產企業質量管理：哲理和基本要素

一般而言，制藥工業的質量管理可以定義為確定并實施企業質量方針的管理職能，質量方針是由企業最高管理層正式發布并批準實施的企業質量總目標。質量管理的基本要素為：

?合適的質量系統，包括組織機構、規程、工藝和資源；

?高度確保產品(或服務)能夠滿足給定質量要求的系統化的一系列活動，這些活動的總和構成質量保證。

在一個組織內，質量保證可作為一種管理工具；在貿易時，質量保證也可為供應商樹立良好的信譽。 分別從藥品生產和供應的角度來看，質量管理可能會有不同的含義。質量系統一詞很少使用，而質量保證通常卻包括諸如組織機構、規程和工藝過程。質量保證、GMP和質量控制是質量管理中三個互有聯系的方面，下面將一一加以敘述，目的旨在強調其相互關系及其對藥品生產和質量控制的重要意義。

1.質量體系

1.1原則制藥企業必須承擔所生產藥品的質量責任，確保其適用于預定的用途，符合產品許可證的要求，并不使患者承受安全、質量和療效風險。達到這一質量目標是最高管理層的責任，但它要求制藥企業內部各個部門及不同層次的人員以及供應商和承銷商共同參與并承擔各自的義務。為了確保達到這一目標，制藥企業必須建立包括GMP及質量控制在內的綜合性質量保證系統。

1.2高級管理者的最終責任是確保有效的質量保證系統能夠執行到位、資源配備充足、人員的職責在整個組織機構中明確定義和執行。高級管理者的領導、參與藥品質量保證系統是必要的。

1.3“質量保證”是一個廣義的概念，包括影響產品質量的所有個別或綜合因素。質量保證是指為確保產品符合預定質量要求而采取的所有計劃與活動的總和。因此，質量保證包含GMP以及GMP以外的其它要素，如產品的設計和開發。

1.4GMP適用于藥品生產的生命周期，包括臨床實驗階段,技術轉讓、商業生產直到產品退市。藥品質量保證系統可以擴展到藥品研發階段,并能促進藥物的創新和持續改進,加強醫藥開發和生產活動間的聯系。質量保證系統的各個組成部分均應配備稱職的工作人員以及足夠的場所、設備和設施。

1.5藥品生產質量保證系統應確保：

a)產品的實現通過藥物研發、注冊批準、計劃、貫徹、維護和持續性改進，已符合藥品的質量屬性。

b)產品和工藝知識在藥品的整個生命周期都應受控管理。

c)藥品的設計與開發應考慮GMP的要求以及其它有關法規(如GLP和GCP)的要求；

d)以書面形式詳細地闡明生產和控制活動，并符合GMP的要求；

e)以書面形式明確管理職責；

f)制訂系統的計劃，確保所生產、供應和使用的原料和包裝材料正確無誤；

g)對原料、中間產品和待包裝產品實行必要的控制和管理，包括其它中間控制、校驗和驗證；

h)按既定規程正確地加工處理和檢查成品藥品；

i)未經受權人確認有關藥品已按產品許可證及其它關于藥品生產、控制和發放的法定要求組織生產、控制前，該產品不得發放上市；

j)采取措施確保外包活動管理到位；

k)有適當的措施盡可能確保藥品在由制藥企業貯存以及發運和隨后的處理過程中藥品質量在整個有效期內保持不變；

l)已制訂自檢和/或質量審核規程，定期審評質量保證系統的有效性和適用性。

m)產品和工藝定期監測，在批放行及偏差調查時應考慮質量監測結果，并定期回顧CAPA對預防未來偏差發生的有效性。

n)變更的評估及批準要到位；在變更前要考慮變更符合法律法規，變更部分被監管部門批準。變更執行后，要評價是否實現質量目標并對產品質量是否造成不良影響。

o)對藥品的質量進行定期回顧，來驗證工藝的穩定性，并確認是否需要改善工藝。

p)應當建立質量控制狀態，狀態的維持通過對工藝性能和產品質量開發和使用有效的監控和控制措施來實現。

q)通過與工藝及產品的知識現有水平相一致的質量升級，對設施進行持續性改進。

r)應具有質量風險管理體系。

s)偏差、產品缺陷及其他問題應被上報、調查和記錄。調查過程中應進行一定水平的根本原因分析。確認最大可能原因并采取CAPA。CAPA的有效性應進行定期監測。

1.6應定期進行管理評審，評審需高層管理員參與，評審內容為藥物質量體系對是否需要進行產品、工藝、系統本身改進的判別具有可操作性。除非有其他證明，否則至少每年進行一次。

1.7質量管理體系應在文件中明確定義。應建立質量手冊或其它類似文件，文件中應對質量管理體系進行描述包括管理責任。

質量風險管理

1.8質量風險管理是一個對藥物質量風險進行評估、控制、溝通和審

核的系統化過程。風險管理可采用前瞻或回顧的方式。

1.9質量風險管理應確保;

-—質量風險評價應基于科學的理論知識、對工藝過程的了解程度以及最終目為保護患者之上。

——質量風險過程的形式和文件應與風險水平相適應。

產品質量回顧

1.10應對藥物質量進行定期、周期或連續性質量回顧，回顧藥物包括僅用于出口產品，以確認其工藝和流程穩定可靠程度，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現出現的不良趨勢，從而確定出對產品及工藝、控制過程進行改進的必要性和改進的方法。這種回顧需每年進行，并以文件的形式被記錄，年度回顧應至少包括：

a)應對用于產品生產的起始物料及包裝材料，特別是新開供應商的物料、活性物質供應鏈的可追溯性進行回顧

b）回顧關鍵工藝過程控制、成品檢驗結果

c）回顧所有不符合質量標準的不合格品及原因調查

d)回顧重大偏差或不符合事件及其調查報告，以及采取的CAPA

e）回顧工藝和分析方法的變更

f）回顧企業已提交/獲得批準/被拒絕的上市許可檔案變更

g）產品的穩定性實驗結果和任何不良趨勢

h）回顧與產品質量相關的退貨、投訴和召回情況以及對其的調查

i）產品工藝或設備的其他糾正措施

j）上市后檔案的遞交及其檔案變更

k)相關設施設備的驗證狀態，如蒸汽、空調凈化系統、水系統、和壓縮空氣系統。

l）技術協議及其定期更新

生產商不同于銷售商應對回顧和評估結果進行評價，來判定是否采取CAPA或再驗證，在現有的質量管理體系中。CAPA應按照文件規定及時有效的完成。應對持續性管理和回顧建立流程，并通過自檢檢查這些流程的有效性?？砂凑债a品的不同類型分組回顧，如固體制劑、液體劑型或無菌產品。銷售商不是生廠商，各方應建立技術協議，并在質量回顧中明確各方職責。受權人包括上市許可人負責最后的批證明，應確保質量回顧及時進行并真實、正確。

2.藥品生產質量管理規范(GMP)

2.1GMP是質量保證的一部分，GMP旨在確保企業連續一致地進行藥品的生產和控制以使藥品符合預定質量標準，并滿足產品許可證、臨床試驗許可的要求。GMP涉及生產車間和QC兩個部分。GMP的主要目的是為了降低生產過程內部固有的風險，以確保藥物的質量、安全和有效。GMP要求：

（a）所有的生產工藝都明確規定，根據科學知識、經驗進行風險回顧、系統地審核，表明具有穩定地生產出符合質量標準要求的藥品的能力；

（b）進行確認和驗證；

（c）提供所有必要的資源，包括：

（i）合格和經過培訓的人員；

（ii）足夠的廠房和空間；

(iii)適當的設備和設施；

（iv）合適的物料，容器和標簽；

（v）得到批準的程序和指令；

（vi）適當的儲存和運輸

（vii）具有過程控制（中控）的足夠人員，實驗室和設備

（d）指令和規程用明確無歧義的語言書寫，特定地應用于所提供的設施；

（e）操作者經過培訓能正確地執行規程；

（f）生產過程應記錄（手寫和/或儀器記錄），表明已經真實地執行了規程和指令所規定的所有工序，達到了產品預期的質量和數量；任何重大偏差都經過完整記錄和調查。

（g）涵蓋生產和銷售，使得批次生產的完整歷史可追溯的記錄，應當以可理解，可獲得的方式保存；

（h）適當的保存和銷售使產品風險降到最低；

（i）具有召回銷售或供應的產品批次的系統；

（j）調查已售出產品的投訴，查明造成質量缺陷的原因，對有質量缺陷的產品采取適當措施防止再次發生質量問題。

3.消毒和衛生

3.1嚴格的消毒和衛生應當應用于藥品生產的每個方面。消毒和衛生的范圍包括人員，廠房，設備和儀器，生產物料和容器，清洗和消毒產品以及所有可能成為產品污染源的因素。應當通過一個整體的全面的消毒和衛生計劃，排除潛在污染源。（人員衛生：參見11節，消毒：參見12節，“廠房”）

4.確認和驗證

4.1根據GMP，每個制藥企業都應當明確確認和驗證的要求，證明其特殊操作的關鍵方面受到了控制。

4.2一個企業的確認和驗證計劃的關鍵點應當明確規定并且記錄在驗證主計劃中。

4.3確認和驗證應當建立并提供文件證明：

（a）廠房，輔助設施，設備和工藝的設計都符合GMP要求（設計確認或DQ）；

（b）廠房，輔助設施和設備的建設和安裝與其設計標準一致（安裝確認或IQ）；

（c）廠房，輔助設施和設備按照其設計標準運行/操作（操作確認或OQ）；

（d）某個特定工藝將持續穩定地生產出符合預設標準和質量屬性的產品（工藝驗證或PV，也稱為性能確認或PQ）。

4.1根據GMP，每個制藥企業都應當明確確認和驗證的要求，證明其特殊操作的關鍵方面受到了控制。

4.2一個企業的確認和驗證計劃的關鍵點應當明確規定并且記錄在驗證主計劃中。

4.3確認和驗證應當建立并提供文件證明：

（a）廠房，輔助設施，設備和工藝的設計都符合GMP要求（設計確認或DQ）；

（b）廠房，輔助設施和設備的建設和安裝與其設計標準一致（安裝確認或IQ）；

（c）廠房，輔助設施和設備按照其設計標準運行/操作（操作確認或OQ）；

（d）某個特定工藝將持續穩定地生產出符合預設標準和質量屬性的產品（工藝驗證或PV，也稱為性能確認或PQ）。

4.4操作的任何方面，包括廠房，設施，設備或工藝的重大變動（有可能直接或間接影響產品質量的）需要進行確認或驗證。

4.5確認和驗證不應當看做一勞永逸的活動。在首次執行后應當有一份基于年度審核的持續計劃。

4.6應當在公司相關的文件（例如質量手則或驗證主計劃）中承諾將持續維持驗證狀態。

4.7應明確規定執行驗證的職責。

4.8驗證研究是GMP中必需的部分，應當根據既定和批準的方案執行。

4.9應當制定并保存一份記錄總結結果和結論的書面報告。

4.10工藝和規程應當建立在驗證所得的結果上。

4.11對分析方法，自動化系統和清洗規程給予特別關注是十分重要的。

5.投訴

5.1原則

應當根據書面程序對所有投訴以及表明產品具有潛在缺陷的信息進行仔細審核并采取整改措施。

5.2應當指派專人及充分的協助人員負責處理投訴和決定采取措施，如果該負責人不是受權人，則后者應了解任何投訴，調查或召回事項。

5.3如果投訴表明可能存在產品缺陷，應當有書面程序描述將采取的行動，包括考慮召回。

5.4應特別注意確定某投訴是否是由于假藥造成。

5.5對于任何關于產品缺陷的投訴應當詳細記錄所有的原始材料并且進行徹底調查。通常由負責質量控制的人員審核所進行的調查。

5.6如果發現或懷疑一批產品存在缺陷，應考慮是否檢查其他批次以判斷它們是否受到影響。尤其需要調查可能含有問題批次返工產品的批次。

5.7對投訴進行調查和評估后，必要時進行適當的跟蹤，包括產品召回。

5.8對投訴所做的所有決定和采取的措施都應當記錄并在相關批記錄中體現。

5.9應定期回顧投訴報告，找出需要關注的并能合理解釋召回已上市產品的原因的特殊或反復出現的問題。

5.10如果企業考慮對可能的生產失誤，產品變質，假藥或任何其他嚴重的產品質量問題采取行動，應當告知監管當局。

6.產品召回

6.1原則

應當有一個能夠及時有效地從市場上召回已知或懷疑存在缺陷的產品的系統。

6.2應由受權人負責執行和協調召回。應有足夠人員協助他/她，以一定的緊迫度處理召回各方面的問題。

6.3對于組織任何召回活動，應有既定書面程序，且應定期回顧和更新。應能夠在銷售鏈中迅速發起符合要求級別的召回活動。

6.4在書面程序中應有說明指示將已召回的產品（等待最終決定）存放在安全隔離區。

6.5如果由于產品存在或懷疑有缺陷而即將召回，應立即通知產品銷售至的所有國家的管理當局。

6.6受權人應能隨時獲得銷售記錄，上面包含關于批發商和直接供應商的詳細信息（對于出口的產品，應包括臨床試驗樣品和醫用樣品的接收人/方），以便進行有效的產品召回。

6.7產品召回的進展情況應當受到監控和進行記錄。記錄應包括產品的處理方式。應發布一項最終報告，包括已銷售和回收的產品數量之間的平衡。

6.8應當時常檢查和評估實施召回的效果。

7.合同生產、檢驗及其他

7.1原則

GMP范圍內的合同生產、檢驗和其他活動必需正確定義，同意和控制，避免產生誤解，這些誤解將造成產品，操作或檢驗達不到滿意的質量。

一般要求

7.2合同生產和檢驗的所有安排，包括在技術上或其他安排上提出的變化都應當符合該產品上市許可的要求。

7.3合同應允許委托方對受托方或分包商的設施及活動進行審計。

7.4如果是合同檢驗，必須按照GMP及上市許可的要求由受權人進行最終批準放行。

委托方

7.5委托方的質量管理系統應包括對所有外包活動的控制和評價。委托方負責評估受托方順利進行所要求的工作或測試的能力，批準合同所規定的活動，以合同的方式確保本指南上的GMP原則得到了遵守。

7.6委托方應向受托方提供所有必需的信息，使受托方能按照上市許可及任何其他法定要求正確地進行操作。委托方應當確保受托方充分了解與產品，操作或檢驗相關的問題，這些問題有可能對廠房，設備，人員，其他材料或其他產品造成危害。

7.7委托方應回呼和評估所有外包活動相關的記錄和結果，并確保受托方提供的按GMP加工處理的產品和物料符合其質量標準，或者產品經上市許可并由受權人批準放行。

7.8委托方應監視和審查受托方的績效，包括任何需要改進的實現及其有效性。

7.9委托方有責任確保受托方明白其活動會受到官方的檢查。

受托方

7.10受托方應有足夠的廠房，設備，知識，經驗和合格人員圓滿完成委托方的訂貨生產。合同生產只能由持有生產許可證的生產商進行。

7.11受托方在未得到委托方的評估和批準之前不能將任何通過合同委托給他/她的工作移交給第三方。受托方和第三方之間所做的任何安排，包括對第三方的適用性評估，都應當確保生產和檢驗信息可以按照與原委托方和受托方之間相同的方式獲得。

7.12受托方應當避免任何可能對為受托方生產和/或檢驗的產品的質量產生不良影響的活動。

合同

7.13委托方和受托方之間必須有書面合同清楚地確定與外包活動或技術協議本身相聯系的每一方的責任、涉及的產品和操作、溝通過程。

7.14合同必須明確說明受權人（在放行每個批次進行銷售，或發行檢驗報告單時）以何種方式履行他/她的所有職責，確保并檢查每批產品都按照上市許可證的要求進行生產。

7.15合同的技術方面需由適當了解制藥技術，檢驗和GMP知識的合格人員制定（起草）。

7.16所有生產和檢驗的安排必須符合上市許可證的標準并且經雙方同意。

7.17合同須明確描述合同活動的責任人，包括知識管理、技術轉讓、供應商鏈、分包、檢驗和放行物料，進行生產和質量控制，包括過程控制；由誰負責取樣和檢驗。如果是合同檢驗，合同應說明受托方是否應在生產商的廠房里取樣。

7.18生產，檢驗，銷售記錄和對照樣品應當由委托方保存，或提供給委托方。如果收到投訴或懷疑產品有缺陷或懷疑為假藥或化驗結果偽造，任何與評定產品質量相關的記錄都必須提供給委托方，并且在其缺陷/召回程序中詳細說明。

7.19如果起始物料，中間體，半成品和成品不合格/被拒收，合同應描述對這些物料的處理方法。同樣，如果合同檢驗表明所檢產品必須拒收，合同里也須描述應遵循的程序。

8.自檢和質量審計

8.1原則

自檢的目的是評估生產商在生產和質量控制各方面是否符合GMP要求。應設計自檢計劃，檢查執行GMP的不足之處，建議必要的整改措施。應當定期進行自檢，此外可能還需在特殊情況進行，例如發生了產品召回或反復拒收，或衛生當局通告將進行檢查時。負責自檢的隊伍應包括能夠客觀評價GMP實施的人員。所有整改建議都應當實施。自檢程序應當以文件形式記錄，并且應當有一個有效的跟蹤/隨訪計劃。

自檢項目

8.2自檢應當建立書面說明，提出最低和統一標準的要求。包括關于GMP要求的問卷調查，至少涵蓋下列條目：

（a）人員；

（b）廠房，包括人員設施；

（c）建筑和設備的維護；

（d）起始物料和成品的儲存；

（e）設備；

（f）生產和過程控制；

（g）質量控制；

（h）文件；

（i）消毒和衛生；

（j）驗證和再驗證計劃；

（k）儀器或測量系統的校驗；

（l）產品召回的規程；

（m）投訴管理；

（n）標簽控制；

（o）以前自檢的結果及采取的整改措施。

自檢隊伍

8.3管理層應指定一個自檢隊伍，包括各個領域的并且熟悉GMP的專門人員。隊伍人員可以從公司內部或外部指派。

自檢的頻次

8.4進行自檢的頻次取決于企業的要求，但最好能一年至少進行一次。自檢頻次應當在規程中說明。

自檢報告

8.5自檢完成后應當編寫自檢報告。報告應當包括：

（a）自檢結果；

（b）評估和結論；

（c）整改建議；

跟蹤措施

8.6應具備一份有效的跟蹤計劃。根據需要，企業管理層應當評估自檢報告以及整改措施。

質量審計

8.7進行自檢后再補充一次質量審計將十分有益。質量審計包括檢查和評估整個或部分質量體系，目的是得到改進。質量審計通常由外部或獨立的專家隊伍或由管理層（以此為目的）指派的隊伍進行。這樣的審計也可以延伸到供應商和合同簽訂者（見第七章，“合同生產和檢驗”）。

供應商審計和批準

8.8負責質量控制的人員應協同其他相關部門負責批準供應商，這些供應商應當能夠可靠地提供符合既定質量標準的起始物料和包裝材料。

8.9在批準供應商，把其納入合格供應商列表或質量標準之前，應當對其進行評估。評估應考慮供應商的歷史及將提供的物料的性質。如果要求進行審計，審計要確定供應商是否能符合GMP標準。

9.人員

9.1原則

建立和保持完善的質量保證體系，正確生產和控制藥品以及原料藥均取決于人員。因此，必須有足夠的合格人員完成生產商負責的各項工作。應明確規定個人職責，得到相關人員的理解，且作為書面描述進行記錄。

一般要求

9.2生產商應當有具備必需資質和實踐經驗的足夠人員。個人承擔的責任不應太寬泛，以免給質量造成風險。

9.3所有的負責人都應當承擔其（成文的）具體責任，應具有充分的職權來履行其職責。他們的職責可以交由指定的有完善資質水平的人員代理。實行GMP的相關人員的職責不應當有空缺或無法解釋的重疊。生產商應當具備組織機構圖。

9.4所有的人員都應當了解與其相關的GMP的原則，并且接受與其需要相關的初次和持續培訓，包括衛生指導。應激勵所有人員支持高質量標準的建立和維持。

9.5應當采取措施防止未經授權的人員進入生產，儲存和質量控制區域。不在這些區域工作的人員不應將上述區域作為出入通道。

關鍵人員

9.6關鍵人員包括生產負責人，質量控制負責人以及受權人。質量部典型由QA和QC組成。在一些情況下，可以合為一個部門。受權人可以負責QA或QC一個或兩個部門。通常關鍵職位的人員都是全職人員。生產負責人和質量控制負責人應當互相獨立。在大的機構中，可能需要授權某些功能的代理；然而有些職責不能被代理。

9.7負責監督藥品生產和質量控制的關鍵人員應當具備國家法律要求的專業背景資質和實踐經驗。他們的教育背景應包括下列學科的適當結合：

（a）化學（分析或有機化學）或生物化學；

（b）化學工程；

（c）微生物學；

（d）制藥科學和技術；

（e）藥理學和毒理學；

（f）生理學；

（g）其他相關學科。

他們也應具備充分的藥品生產和質量保證方面的實踐經驗。為獲取這些經驗，可能需要一段準備時間，在這期間他們要在專業向導的指導下履行他們的職責。專門人員的教育背景和實踐經驗使得他們，在基于對科學原理的運用和對在藥品生產和質量控制中遇到的實際問題的理解上，能夠做出獨立的專業的決策。

9.8生產負責人和質量控制負責人通常分擔，或共同承擔與質量相關的職責。根據國家法規，這些職責包括：

（a）書面程序及其他文件的授權，包括修改；

（b）生產環境的監督和控制；

（c）工廠衛生；

（d）工藝驗證和分析儀器的校驗；

（e）培訓，包括質量保證的應用和原則；

（f）對供應商原料的批準和監控；

（g）對合同生產商的批準和監控；

（h）對原料和產品的儲存條件的指定和監控；

（i）執行和評估過程控制；

（j）記錄保留；

（k）監控是否符合GMP要求；

（l）檢查，調查和取樣，目的是監控可能影響產品質量的因素。

9.9生產部門負責人通常承擔下述責任：

（a）確保產品根據適當的文件進行生產和儲存，以求達到質量要求；

（b）批準生產操作方面的指令，包括過程控制，并且確保指令被嚴格執行；

（c）確保評估了生產記錄，并由指定人員簽署。

（d）檢查生產部門，廠房和設備的維護情況；

（e）確保進行了適當的工藝驗證和檢驗儀器校驗，做了記錄且具備相關報告；

（f）確保對生產人員進行了所要求的入職和持續培訓，能根據需要適應工作。

9.10質量控制部門負責人通常承擔以下職責：

（a）根據質量標準，批準或拒收起始物料，包裝材料，中間體，半成品和成品。

（b）評估批記錄；

（c）確保進行了所有必需的檢測；

（d）批準取樣指令，質量標準，試驗方法和其他質量控制規程；

（e）根據合同批準和監控檢驗；

（f）檢查生產部門，廠房和設備的維護情況；

（g）確保進行了適當的驗證，包括檢驗程序，檢測儀器檢驗的驗證；

（h）確保對質量控制人員進行了所要求的入職和持續的培訓，能根據需要適應工作。

（i）質量體系的建立、完善和維護

（j）監督定期的內部審計或自檢

（k）參加供應商審計

（l）參加驗證計劃

質量控制的其他責任概括在17.3和17.4章節中。

9.11受權人負責保證成品的質量符合技術或法規要求，批準放行成品進行銷售。

9.12應該對成品所有相關因素進行評估,包括生產條件,過程檢驗結果,生產文件(包括包裝),成品質量標準,最終包裝的檢查。

9.13沒有未經質量受權人批準放行而銷售的產品。某些國家的法律要求批放行由質量受權人和生產受權人共同完成。

9.14負責批準批次放行的人需保證下列要求的實行：

（a）相關批次的產品符合上市許可證和生產許可證的要求；

（b）遵守WHO指南上的GMP原則和指導；

（c）主要的生產和檢驗工藝，如果不相同的話，經過驗證；

（d）進行了所有必需的審核和檢驗，考慮生產條件和生產記錄；

（e）產品放行前，任何生產或質量控制中計劃內的變更或偏差都按照規定好的報告系統進行了通報。這些變更可能需要向藥品管理當局通報并獲得批準。

（f）對計劃內的變更和偏差適當地進行（或啟動）補充的取樣，檢查，檢驗及審核；

（g）所有必需的生產和質量控制文件都已完成且由受過適當培訓的監管人簽署；

（h）由有經驗且受過培訓的人員進行適當的審計，自檢和抽查；

（i）得到了質量控制負責人批準；

（j）考慮了所有相關的因素，包括審核了與產出批不直接相關的因素（例如來自普通投料的產出批次的小批號，與連續生產相關的因素）。

9.15批準放行完成批次或成品的職責可以交由有適當資質和經驗的人代理，代理人將按照批準的規程放行產品。這通常由質量保證部門通過批次審核的方式進行。

10.培訓

10.1生產商應當按照要求，根據書面計劃向所有在生產區或質量控制實驗室工作的人員（包括技術人員，維修人員和清潔人員），以及其他人員提供培訓。

10.2除了GMP理論和實踐方面的基本培訓，新進員工還應接受與其指定的工作職責相關的培訓。同時也應提供持續性培訓并定期評估實際效果。應具備經批準的培訓計劃，保留培訓記錄。

10.3對在污染物會造成危害的區域（例如潔凈區或處理高活性，劇毒，傳染性或致敏性物料的區域）工作的人員應當給予特別培訓。

10.4在培訓中應當充分討論質量保證的概念以及所有幫助理解和執行質量保證的措施。

10.5參觀者或未經培訓的人員最好不要帶入生產區和質量控制區域。如果不可避免，應事先告知他們相關信息（尤其關于人員衛生），給予防護性著裝并密切監督。

10.6顧問和合同工應具備與其所提供的服務相符的資質。資質證明應包括在培訓記錄中。

11.人員衛生

11.1在上崗前和在職期間，所有人員都應當進行體檢。從事目視檢查的人員應定期檢查視力。

11.2應對所有人員進行個人衛生方面的培訓。所有與生產工藝相關的人員都應當具備高度的人員衛生。特別在進入生產區之前要求人員洗手。為此可掛牌標示，使人員看到說明。

11.3任何時候，任何出現疾病或體表傷口（可能對產品質量產生不良影響）的人員，不允許加工處理起始物料，包裝材料，中控材料或藥物成品，直到病情/傷情不再造成風險。

11.4應指導并鼓勵所有員工，在出現任何可能對產品造成不良影響的情況（與工廠，設備或人員相關）時，向他們的上級報告。

11.5應避免操作人員的手與起始物料，內包材料，中間體或帶包裝產品直接接觸。

11.6為確保產品不受污染，人員應穿戴與其職責相符的著裝，包括適當的頭套。使用過的衣物，如果可以再次使用，應當存放在獨立的密封容器中，直到進行了適當的清洗，以及必要的消毒或滅菌。

11.7禁止在生產區，實驗室和儲存區，或任何其他可能對產品質量造成不良影響的區域吸煙，飲食，飲水，咀嚼，以及存放植物，食物，飲料，煙草制品和個人藥品。

11.8個人衛生規程包括防護性衣物的使用應當應用于所有進入生產區的人員，不論是臨時工，全職職工還是非職工，例如委托方的職員，參觀人員，高級管理人員以及檢查人員。

12.廠房

12.1原則

廠房的選址，設計，建設，調整和維修必須符合將要進行的生產操作。

一般要求

12.2廠房的布局和設計必須將失誤的風險降到最低，能允許有效的清潔和維修，避免交叉污染，積塵或積灰，以及任何影響產品質量的因素。

12.3當產生粉塵時（例如粉劑的取樣，稱量，混合處理和包裝），應采取措施避免交叉污染，便于清洗。

12.4廠房所處的環境，在結合考慮保護生產工藝的措施時，對物料或產品造成污染的風險最小。

12.5應當合理設計和建造用于生產成品的廠房以便保持良好的衛生環境。

12.6廠房應當仔細維護，應保證維修工作不會對產品質量造成危害。

12.7廠房應當按照詳細的書面規程進行清潔，必要時進行消毒。應保持記錄。

12.8應有恰當的供電，照明，溫度，濕度和通風，以便不會直接或間接地對在生產和儲存過程中的藥品或者設備的功能產生不良影響。

12.9廠房的設計與配備應能最大限度防止昆蟲，鳥類或其他動物的進入。應有規程用于鼠害控制。

12.10廠房設計應保證合理的人流和物流。

輔助區

12.11休息區和茶點室應與生產和控制區分離。

12.12更衣和存衣，洗滌和盥洗設施應便于使用且與使用人數相適合。衛生間不應與生產或儲存區直接相連。

12.13如果可能，維修場所應與生產區分離。當零部件和工具存放在生產區內時，應當將其保存在專門用于存放的房間或鎖柜里。

12.14動物房應當完全與其他區域分離，有單獨的入口（動物通道）和空氣處理設施。

儲存區

12.15儲存區應有足夠的空間，允許有序地存放各種物料和產品，適當分離和隔離：起始物料和包裝材料，中間體，半成品和成品，待驗產品和放行，拒收，退回或召回的產品。

12.16儲存區應設計或調整，保證良好的儲存條件。特別是，儲存區應當清潔，干燥，照明充分，維持在可接受的溫度限制之內。當需要特殊的儲存條件時（例如溫度，濕度），應適當提供，控制，監控和記錄。

12.17接收和分發間應分離，防止物料和產品受氣候影響。必要時，接受區的設計和配備應允許在存儲前清洗盛放來料的容器。

12.18當在倉庫獨立的區域確定了待驗狀態，這些區域必須明確標注，只有經授權的人才能進入。任何代替待驗的系統都應當有同樣的安全措施。

12.19應該對拒收，召回或退回的物料或產品進行隔離。

12.20高活性和放射性物料，麻醉藥，其他危險藥品，以及有濫用，起火或爆炸風險的物質應當儲存在安全有保障的區域。

12.21打印的包裝材料與藥品標簽一致十分重要，應特別關注這些物料的取樣以及安全存放。

12.22通常應在獨立的取樣區對起始物料進行取樣。（如果在儲存區取樣，應當以能夠防止污染和交叉污染的方式進行。）

稱量區

12.23應當在專門設計（例如防塵）的獨立稱量區稱量起始物料以及通過稱量估算產率。這些區域可以是儲存區或生產區的一部分。

生產區

12.24為減少各種交叉污染的風險，專用和獨立設施用于特定藥品的生產，例如高致敏性物料（如青霉素）或生物制劑（如活微生物）。高活性產品的生產，例如抗體、激素、細胞因子和某些非藥物產品，不應在相同的設施上生產。特殊情況下，采取特定的預防措施和必要的驗證（包括清潔驗證），可接受在同一設施上進行連續生產。不能在生產藥品的廠房里生產殺蟲劑，除草劑等有毒物品。

12.25廠房的布局最好能允許生產以合理的，與操作順序一致的順序進行，并符合潔凈度要求。

12.26操作和加工儲存的空間應能允許有序合理地擺放設備和物料，降低不同藥品及其成分混淆的風險，避免交叉污染，減少任何生產或控制步驟的省略或錯誤操作。

12.27當起始物料和包裝材料，中間體或半成品暴露在環境中時，廠房內表面（墻壁，地板和天花板）應該平整無裂縫和接頭間隙，不脫落顆粒物，應便于有效清洗和必要的消毒。

12.28管道，燈具，通風處及其他設施的設計和安裝應當避免造成不易清潔的凹槽。應盡可能從生產區的外部達到維修目的。

12.29排水管尺寸應足夠大，設計和安裝應能防止回流。盡量避免使用開口水槽，如確實必要，應當較淺，易于清洗和消毒。

12.30生產區應有足夠通風，空氣控制設備（包括過濾設備應有足夠水平，防止污染和交叉污染，同時控制溫度，如果必要，控制濕度），與產品處理、操作和外部環境相適應。生產和非生產期間這些區域應定期監測，確保符合設計規范。

12.31應該專門設計和布局醫藥產品的包裝場所,以避免混合,污染或交叉污染。

12.32生產區應有充足的照明，特別是進行外觀在線檢查的區域。

質量控制區

12.33QC實驗室應與生產區分開。生物、微生物或放射性同位素檢測方法的區域應彼此分開。

12.34QC實驗室應設計應適于其內部將進行的操作。應有充足的空間避免交叉污染。應有足夠的儲存區域用于樣品、對照品（如必要，冷藏），溶劑、試劑和記錄。

12.35實驗室的設計應該考慮使用合適的建筑材料，通風，防煙塵。實驗室和生產區送風應分開。生物實驗室，微生物實驗室和放射性同位素實驗室應當有獨立的空氣處理系統及其他設備。

12.36為防止儀器震動，受潮或受其他外部因素干擾，或者有分開放置儀器的必要時，可能需要一個獨立的房間存放儀器。

13設備

13.1設備的放置、設計、安裝、改造和維護必須符合預定用途。設備布置和設計的目的應是降低失誤的風險，并允許有效的清潔和維護，避免交叉污染,灰塵，積聚灰塵和對產品質量的任何不利影響。

13.2設備的安裝應以減少出錯或污染的風險的方式安裝。

13.3固定的管道工程應清楚標注內容物，適用時要標明流向。

13.4所有輔助管道和設備應充分標記，應特別注意不可互換的管道連接或危險氣體和液體的管道接頭。

13.5生產和質量控制操作中應具備天平及其他有適當量程和精密度的測量設備，這些設備應按計劃進行校驗。

13.6生產設備應按計劃進行徹底清潔。

13.7實驗室設備及儀器應適用于檢驗程序的需要。

13.8洗滌，清潔和干燥設備的選用應不造成污染源。

13.9生產設備不能對產品造成任何危害。生產設備與產品接觸的部分必須無反應活性，不可吸收或非添加劑，以免影響產品質量。

13.10有缺陷/不合格的設備應從生產區和質量控制區搬離。如不能搬離，應清楚標注缺陷，防止使用。

13.11適當時應使用密閉的設備。當使用敞口設備或設備被打開時，應采取措施減少污染。

13.12在生產不同藥品時，非專用設備應按照驗證過的清洗程序進行清洗，防止交叉污染。

13.13應保存關鍵設備和輔助系統的最新圖紙。

14.物料

14.1原則

制藥企業的主要目的是將各種物料（起始物料和包裝材料）生產成供患者使用的藥物成品。

14.2物料包括起始物料，包裝材料，燃氣，溶劑，工藝助劑，試劑和貼簽材料。

一般要求

14.3用于設備清洗，潤滑以及防蟲等操作的物料不應與產品直接接觸。這些物料應盡可能有適當的級別（例如食品級）以減少對健康造成危險。

14.4所有來料和成品接收或加工處理后需馬上隔離待驗，直到得到放行進行使用或銷售。

14.5所有物料和產品都應在生產商設定的適當條件下存放，按照有序的，先到期先發出（先入先出）的原則進行批次隔離和庫存周轉。

14.6制藥用水需適用于其預期用途。

起始物料

14.7起始物料的采購是一項重要的工作，應當由對產品和供應商熟知的人員進行。

14.8起始物料只能買自合格供應商，可能的話直接向生產者購買。建議與供應商討論生產商制定的起始物料的質量標準。對涉及的起始物料的生產和質量控制的所有關鍵方面，包括加工，貼簽和包裝材料的要求以及投訴和拒收規程，生產商和供應商之間以合同的方式達成協議是十分有益的。

14.9對每批貨物，至少要檢查容器包裝完整和密封性，訂貨單，提貨單，以及供應商標簽之間的一致性。

14.10所有來料都應確認貨物與訂單一致。必要時需清洗容器并用標簽標注，如有要求，需標注指定信息。當容器上加貼其他標簽時，原始信息不能丟失。

14.11容器破損或任何其他可能影響物料質量的問題都應當記錄下來并報告給質量控制部門做調查。

14.12如果一次分發的物料由幾個不同批次組成，則每一批都應單獨取樣，檢驗和放行。

14.13儲存區內的起始物料應正確標注。標簽應至少包括以下信息：

（a）產品的指定名稱及內部編碼（如相關）；

（b）供應商編制的批號以及接收后制造商的控制號或批號（如果具備），應進行記錄以確保可溯性。

（c）內容物的狀態（例如待驗，檢驗，放行，拒收，退貨，召回）；

（d）適當時，失效期或必要的復測期。當使用經充分驗證的計算機化存儲系統時，標簽上不必顯示上述所有信息。

14.14必須有適當的規程和措施確保每個起始物料容器上清晰標注內容物。取過樣的原料藥容器應加以標識。

14.15只有經質量控制部門放行并在效期內的起始物料才能被使用。

14.16起始物料須由指定的人員按照書面規程進行分配/配料，確保正確物料得到精確稱量或測量，裝入潔凈并正確標注的容器內。

14.17須分別審核每件分配/配好的物料及其重量或體積，并記錄審核結果。

14.18每批成品的配料須集中放置并顯著標注是該批產品的配料。

包裝材料

14.19內包材料和印刷包裝材料的采購，處理和控制應與起始物料相同。

14.20應特別關注印刷包裝材料。須在安全條件下存放，避免被非受權人員取得。盡可能使用卷軸標簽。剪下的標簽或其他零散印刷材料應在單獨且密閉的容器中保存和運輸，避免混淆。包裝材料只能由指定人員按照批準的書面規程發放使用。

14.21每批印刷材料或內包材料都應給定一個特別參照碼或識別碼。

14.22過期或作廢的內包材料或印刷包裝材料應銷毀并記錄處理情況。

14.23所有待用產品和包裝材料在發放包裝部門時都須審查數量，性質及是否符合包裝說明。

中間體和半成品

14.24中間體和半成品應在適宜的條件下保存。

14.25購買的中間體和半成品在接收時應將其視為起始物料進行處理。

成品

14.26成品最終放行前應隔離存放（待驗），放行后應作為可用存貨保存在生產商規定的條件下。

14.27成品的評估以及放行產品用于銷售必需的文件在第17部分，“質量控制規范”中有述。

不合格，回收，返工和重新加工的物料

14.28不合格物料和產品應清楚標注并單獨存放在限制區。應及時退回供應商，或適當時返工或銷毀。不論采取什么措施都應得到受權人的批準并做記錄。

14.29不合格產品重新加工或回收應是例外情況。只有當進行了風險評估，確定產品的質量沒有受到影響，符合質量標準，按照規定的經審定的程序處理時才能進行。需保存重新加工或回收處理的記錄。

14.30當將符合質量要求的全部或部分早期批次產品在規定的生產階段引入到相同產品的一批中時，需事先獲得批準?；厥展ぷ餍柙谶M行風險評估（包括任何可能影響產品效期的因素）后按照規定的程序進行。回收情況需做記錄。

14.31質量控制部門需考慮對返工，再加工產品或合并了回收產品的的成品做補充檢驗的必要。

召回的產品

14.32召回的產品應標注，單獨存放在安全的區域，直到決定處理方式。應盡快做出決定。

退貨

14.33從市場上退回的產品應銷毀，除非能確定其質量合格；只有當質量控制部門按照書面程序嚴格評估后，才能考慮放行或重新貼簽，或其他處理辦法。評估應考慮產品性質，所需的特殊儲存條件，產品狀況和歷史，以及放行到收回的時間間隔。如果對產品質量有任何疑問，則不適合重新放行或重新使用。應適當記錄所采取的措施。

試劑和培養基

14.34試劑和培養基的接收和制備應有記錄。

14.35在實驗室配制的試劑應遵照書面規程配制，并適當貼簽。標簽應標明試劑濃度，標準化因子，保質期，進行再次標定的日期，以及儲存條件。標簽應由制備試劑的人員簽名和注明日期。

14.36每次制備和使用時都應用陽性和陰性對照來確定培養基的適應性。陽性對照中的接種量應適合于所需靈敏度。

參考標準品

14.37如果存在官方標準品，應作為首選。

14.38官方標準品只能用于相關專著中描述的目的。

14.39生產者制備的標準品應按與官方標準品相同的方式進行檢驗，放行和儲存。應存放在安全區域，由指定人員負責。

14.40二級標準或工作標準應通過適當的檢測和定期的審核來設定，確保標準化。

14.41對標準品應適當標注，標簽至少包括以下信息：

（a）物料名稱；

（b）批號和控制號；

（c）制備日期；

（d）保質期；

（e）效力；

（f）儲存條件。

14.42所有內部標準品都應參照標準品（如果具備）進行初次標定，此后應定期進行標定。

14.43所有標準品的儲存和使用方式都不能對其質量產生負面影響。

廢品

14.44應制定規范，正確安全地存放等待處理的廢品。根據國家法律要求，有毒物質和易燃物應存放在合理設計的隔離的密封柜里。

14.45不得積聚廢品。應收集到合適的容器中，轉移到室外收集點，定期經常以衛生，安全的方式處理。

其他

14.46滅鼠劑，殺蟲劑，煙熏劑和消毒劑不得污染設備，起始物料，包裝材料，中間材料或成品。

15.文件

15.1原則

完善的文件是質量保證系統的關鍵，應涵蓋GMP的所有方面。目的是規定所有物料的質量標準和規程，生產和質量控制的方法；確保所有與生產相關的人員了解該做什么，何時做；確保受權人獲知所有信息以便決定是否放行一批產品進行銷售；確保證據以文件的形式存在以及可追溯性，提供可調查的記錄和審計追蹤。確保能獲得驗證，審核和統計分析所需要的數據。文件的設計和使用取決于生產商。某些情況下需匯集下述所有文件，但通常文件是分離的。

一般要求

15.2應認真設計，制定，審核和發放文件。文件應符合生產和上市許可的相關部分的要求。

15.3文件應由相關負責人批準，簽署姓名和日期。未經授權和批準不得變更文件。

15.4文件內容應無歧義：應清楚說明標題，性質和目的。文件應按順序排列，易于核查。復制的文件應清晰可讀。由主文件復制為工作文件的過程中不能有任何差錯。

15.5文件應定期審查和保持更新/保持在有效期使用。修訂文件后，應具備防止誤用已替換的版本的系統。替換下來的文件應保留一段時間。

15.6當文件中要求寫入數據時，輸入的內容應清晰，易辨認且不易擦去。應給數據的輸入留足夠的空間。

15.7任何對文件所做的改動都應簽名并注明日期；改動后原來信息應仍然可以辨認。適當時需記錄改動的原因。

15.8采取了任何措施都應制定或完成記錄，使得與藥品生產有關的所有重要活動都可追溯。記錄應至少保留至成品失效期后一年。

15.9數據（以及保留的記錄）可以通過電子數據處理系統或圖片或其他可靠的方式進行記錄。應具備主配方和與使用的系統相關的詳細的標準操作規程，并且需審核記錄的準確性。如果文件是通過電子數據處理方法進行處理，只有經授權的人員才能在計算機上輸入或修改數據，并且應有變更和刪除內容的記錄；應通過密碼或其他方式限制訪問/進入，關鍵信息的輸入應單獨核對。電子形式保存的批記錄應通過備份至磁帶，膠片，紙質打印或其他的方式進行保護。特別重要的是，在保存期間，數據應可隨時獲得/查閱。

需要的文件

標簽

15.10應用于容器，設備或廠房的標簽應清楚，明確，符合企業同意的格式。通常在標簽上除了文字，再使用顏色表示狀態（例如：待驗，合格，不合格，潔凈）是很有益的。

15.11按照國家法律要求，所有的藥物成品都應用標簽注明，標簽至少包括以下信息：

（a）藥品名；

（b）活性成分列表（如果適用，提供國際非專利名INNs），說明每個成分的用量以及凈含量（例如：劑量單位數，重量，體積）；

（c）生產商指定的批號；

（d）非編碼形式的失效期；

（e）任何特殊儲存條件或必要的處理防范措施；

（f）使用說明，注意事項以及必要的預防措施；

（g）生產商或負責將藥品投放市場的企業或人員的名稱和地址。

15.12標準品的標簽和/或隨附單證應適當說明效力或濃度，生產日期，失效期，首次啟封日期，儲存條件和控制號。

質量標準和檢驗程序

15.13文件中描述的檢驗程序應當在現有的設施和設備上經過驗證后才能用于常規檢驗。

15.14對于起始物料，包裝材料和成品，應具備經適當認可/批準和簽署日期的質量標準，包括鑒別，含量，純度和質量檢測；適當時，中間體或半成品也應具備以上標準。應包括生產中使用的水，溶劑和試劑（例如酸和堿）的質量標準。

15.15每個質量標準都應得到批準，簽署姓名和日期，由質量控制，質量保證部門或文件中心保存。起始物料，中間體，半成品和成品以及包裝材料的質量標準見15.18-15.21部分。

15.16需要定期修訂質量標準，與新版本國家藥典或其他官方藥典的保持一致。

15.17質量控制實驗室應具備藥典，標準品，對照圖譜和其他參考材料。

起始物料和包裝材料的質量標準

15.18如果適用，起始物料，內包和印刷包裝材料的質量標準應提供物料說明，包括：

（a）指定名稱（如果適用，為國際非專利名INN）以及內部編碼參考；

（b）藥典專著中的參考文獻（如果具備）；

（c）可接受限度內的定性和定量要求；

根據企業的規范，質量標準應補充其他資料，例如：

（a）物料的供應商和原生產商；

（b）印刷材料的樣本；

（c）取樣和檢驗的說明，或者規程的參考；

（d）儲存條件和防范措施；

（e）復檢前的最大儲存期限。

包裝材料應符合質量標準，與物料和/或其所裝藥品相容。應檢查物料是否符合質量標準，是否有缺陷，標志是否正確。

15.19描述檢驗程序的文件應當，根據每種起始物料的穩定性，說明所要求的對其進行再次含量分析的頻率。

中間體和半成品的質量標準

15.20應具備中間體和半成品的質量標準。適當時，應與起始物料或成品的質量標準相似。

成品的質量標準

15.21成品的質量標準應包括：

（a）產品的指定名稱以及編碼參考（適用時）；

（b）活性成分的指定名稱（適用時用國際非專利名INNs）；

（c）配方，或配方參考；

（d）劑型和包裝細節的說明；

（e）取樣和檢驗的說明或規程的參考；

（f）在可接受限度內的定性和定量要求；

（g）儲存條件和防范措施（適用時）；

（h）有效期。

主文件

15.22每個將生產的產品和批量都應具備經正式批準的主文件。

15.23主文件應包括：

（a）產品名稱，含與其質量標準相關的產品參考編碼；

（b）劑型，產品規格和批量的描述；

（c）所有將用到的起始物料的清單（如果適用，使用國際非專利名INNs），每種物料的用量，使用指定名稱和該物料的專用參考進行描述（應提到在處理過程中可能消失的任何物質）；

（d）預期最終產率的說明（可接受限度范圍內），適用時，相關中間體產率的說明；

（e）加工位置和將使用的主要設備的說明；

（f）準備和操作關鍵設備所使用的方法，或方法參考，例如：清洗（尤其是產品變更后），裝配，校驗，消毒，使用等；

（g）詳細的逐步工藝說明（例如：檢查物料，前處理，加入物料的順序，混合時間，溫度）；

（h）任何中間控制的說明（包括限度）；

（i）必要時，產品儲存的要求，包括容器，標簽，以及任何特殊儲存條件；

（j）任何需采取的特殊防范措施。

包裝說明/指令

15.24每批產品，規格和類型都需具備正式批準的包裝說明/指令。通常包括，或參考以下內容：

（a）產品名稱；

（b）產品劑型，裝量/規格以及使用方法（適用時）的說明；

（c）使用最終包裝中產品的數量，重量或體積表示裝量/規格；

（d）一個標準批次所需的所有包裝材料的完整列表，包括數量，尺寸和類型，使用每種包裝材料與質量標準相關的編碼或參照碼；

（e）適當時，相關印刷包裝材料和樣本的示例或副本，說明已經標注了產品批號和失效期。

（f）特別注意事項，包括仔細檢查包裝區域以及設備，目的是確定包裝前后生產線的清潔；

（g）包裝操作的說明，包括任何重要的附加操作，以及將使用的設備；

（h）中間控制的細節，包括取樣和可接受限度的說明。

批生產記錄

15.25每批加工的產品都應該有批生產記錄。記錄上的內容應基于現行批準的質量標準中相關的部分。

15.26任何工藝開始前，應檢查設備和工作場所是否無以往遺留產品和文件，或者與計劃的操作無關的物料，檢查設備是否清潔，適于使用。記錄檢查結果。

15.27操作過程中，每個步驟應記錄以下信息，步驟完成后記錄上應由操作負責人簽署姓名和日期：

（a）產品名稱；

（b）正在生產的批次的批號；

（c）生產開始，重要中間步驟和生產結束的日期和時間；

（d）每個生產步驟負責人的姓名；

（e）不同的重要生產步驟的操作人員，以及適當時，核查每一步操作（例如稱量）的人員的姓名；

（f）每個實際稱量的起始物料的批號和/或檢驗控制號以及用量（包括任何加入的回收或返工物料的批號和用量）；

（g）任何相關的工藝操作或重要事件以及使用的主要設備；

（h）進行的中間控制，執行人員的姓名，以及所得結果；

（i）在不同的和相關的生產步驟中獲得的產量（產率），以及對與預期產率有重大偏差的情況的說明和解釋；

（j）特殊問題的詳細記錄，任何偏離主文件的情況都應具備有簽名的授權。

批包裝記錄

15.28每一批或一批的一部分產品需要有批包裝記錄。批包裝記錄應按照批準的包裝說明/指令的相關部分編寫，應當設計這些記錄的編寫方法，避免出錯。（建議使用經驗證的計算機程序或計算機復制程序。應避免轉抄批準的文件。）

15.29在任何包裝操作開始前，應檢查設備和工作場合無以往遺留的產品，文件或與計劃的包裝操作無關的物料，檢查設備是否潔凈，符合使用要求。應記錄檢查結果。

15.30進行每個操作時應記錄以下信息，應通過簽名或電子口令清楚標明日期和負責人：

（a）產品名稱，批號和待包裝產品的數量，以及成品的批號和預計產量，實際得到的產量以及物料平衡；

（b）包裝操作的日期和時間；

（c）包裝操作負責人的姓名；

（d）不同重要步驟操作人員的姓名；

（e）有關包裝核對和符合包裝說明/指令的檢查，包括中間控制的結果；

（f）所進行的包裝操作的詳細記錄，包括使用的設備和包裝線的情況，必要時，不進行包裝的說明/指令，或者將未包裝產品退回儲存區的記錄；

（g）（盡可能提供）印刷包裝材料的樣本，包括印有批準批號，失效期以及任何附加信息的樣本（適當時打印內容應定期核查）；

（h）任何特殊問題的記錄，包括任何偏離包裝說明/指令的詳細情況，含適當人員的書面授權；

（i）所有印刷包裝材料，發放，使用，銷毀或退回倉庫的半成品的數量和參照碼或標識，以及所得產品數量，以便進行充分的物料平衡。

標準操作規程（SOPs）和記錄

15.31對下列內容，應具備標準操作規程和相應行動的記錄，或者適當時，所得的結論：

（a）設備裝配和驗證；

（b）檢驗儀器和校驗；

（c）維護，清潔和消毒；

（d）人員情況，包括資質，培訓，著裝和衛生；

（e）環境監控；

（f）昆蟲防治；

（g）投訴；

（h）召回；

（i）退貨。

15.32每次接收起始物料和內包材料以及印刷包裝材料都應有標準操作規程和記錄。

15.33接收記錄應包括：

（a）發貨單上和容器包裝上的物料名稱；

（b）如果與（a）項不同，則為“內部”名稱和/或物料代碼；

（c）接收日期；

（d）供應商名稱，可能的話提供制造商名稱；

（e）制造商的批號或參照碼；

（f）總量和接收的容器的數量；

（g）接收后指定的批號；

（h）任何相關的說明（例如容器說明）。

15.34內部貼簽，起始物料的留驗和儲存，包裝材料及其他物料應有標準操作規程。

15.35每個儀器和設備都應具備標準操作規程（例如：使用，校驗，清潔，維護），并且放置在設備附近。

15.36應具備取樣標準操作規程，規定受權取樣的人員。

15.37取樣說明/指令應包括：

（a）取樣方法和取樣計劃；

（b）用到的設備；

（c）注意事項，避免污染物料，或損害其質量；

（d）取樣量；

（e）要求細分樣品的說明/指令；

（f）使用的取樣容器的類型，用于無菌取樣還是一般取樣，標簽；

（g）特別注意事項，尤其在無菌或有害物料取樣時。

15.38應有詳細描述批號編寫系統的標準操作規程，目的是確保每批中間體，半成品或成品通過特定的批號進行標識。

15.39應用于工藝步驟以及各個包裝步驟的關于批號編寫SOPs應互相關聯。

15.40關于批號編寫的SOP應確保同一個批號不會重復使用；對于返工批次同樣適用。

15.41批號的安排/分配應立即記錄，例如記錄在臺帳上。記錄應至少包括安排/分配的日期，產品鑒別以及批量。

15.42不同生產階段的物料和產品檢驗應具備書面規程，說明檢驗方法和使用的設備。應記錄所進行的測試/檢驗。

15.43檢驗記錄應至少包括以下資料：

（a）物料或產品的名稱，適用時還包括劑型；

（b）批號，以及適用時包括制造商和/或供應商；

（c）相關質量標準和檢驗程序的參考；

（d）測試/檢驗結果，包括發現的情況和計算，以及任何質量標準的參考（限度）；

（e）檢驗日期和參照碼；

（f）檢驗人員的姓名；

（g）核實檢驗和計算的人員姓名和日期；

（h）放行或拒收（或其他決定的狀態）的清楚說明，以及指定負責人簽署的姓名和日期。

15.44物料和產品應有書面放行和拒收規程，特別是由受權人放行成品進行銷售。

15.45每批產品的銷售都應保留記錄，目的是，例如便于在必要時召回批次。

15.46主要和關鍵設備應保持記錄，適當時，應記錄任何驗證，校驗，維護，清潔或維修工作，包括執行這些操作的人員和日期。

15.47主要和關鍵設備的使用以及產品加工區域應適當地按時間順序記錄。

15.48應有書面規程指派清洗和消毒的職責，并且詳細描述清洗計劃，方法，設備和使用物料以及待清洗的設施和設備。應遵照這些書面程序。

16.生產管理規范

16.1原則

生產操作必須遵守明確規定的程序，符合生產和上市許可，目的是獲得符合質量要求的產品。

一般要求

16.2所有對物料和產品的處理，例如接收和清洗，留驗，取樣，儲存，貼簽，分發，加工，包裝和銷售都應按照書面程序或指令進行，必要時進行記錄。

16.3應盡可能避免任何偏離指令或規程的情況。如果發生了偏差，應按照批準的規程進行處理。偏差應由指定人員在質量控制部門的參與下進行書面批準。

16.4應進行必要的產率和物料平衡量的檢查，確保未出現超出可接受限度的差異。

16.5在同一房間或區域不能同時或連續對不同產品進行操作，除非可排除混淆或交叉污染的風險。

16.6在加工的任何時候，所有物料，半成品容器，主要設備以及適當時，使用的房間和包裝線應當貼標簽，或者用正在加工的產品或物料的標志進行標識，標明其規格（適用時）和批號。適用時，標志應標明生產階段。有時也需記錄上一次加工的產品的名稱。

16.7只有經授權的人員才能進入生產廠房。

16.8通常，非醫藥產品不能在藥品生產區或設備上進行生產。

16.9過程控制通常在生產區進行。過程控制的進行不能對產品或其他產品質量產生負面影響（例如交叉污染或混淆）。

生產中預防交叉污染和細菌污染

16.10當生產中使用干燥物料和產品時，應采取特殊防范防止產塵和擴散。應制定適當的空氣控制條款（例如：送風和抽風符合質量要求）。

16.11必須避免一種起始物料或產品被另一種物料或產品污染。從加工的產品物料，設備上的殘留物，進入的昆蟲，操作人員的著裝，皮膚等處不受控制地散播塵埃，氣體，微粒，蒸汽，水霧或有機物，會增加意外交叉污染的風險。這些風險的重要性取決于污染物類型以及被污染的產品。危害最大的污染物包括高致敏性物質，生物制劑如活微生物，某些激素，細胞毒性物質，以及其他高活性物料等?？赡苁芪廴疚镉绊懽畲蟮漠a品包括通過注射給藥或用于開放性傷口或者大劑量和/或長期給藥的產品。

16.12應通過采取適當的技術或有組織的措施避免交叉污染，例如：

（a）在專用和自限性/封閉的區域進行生產（需應用于青霉素，活疫苗，活細菌制劑和某些其他的生物制劑）；

（b）按照經驗證的清洗規程進行適當的清洗后再進行連續/批量生產；

（c）提供合理設計的氣閘，壓差以及送風和抽風系統；

（d）減少由于再循環或再次引入未處理或處理不充分的空氣而產生污染的風險；

（e）在加工產品或物料的區域穿防護服；

（f）采用有已知效果的清洗和凈化程序；

（g）生產中使用“密閉系統”；

（h）殘留物檢測；

（i）在設備上使用清潔狀態標簽。

16.13應根據標準操作規程定期核查預防交叉污染的措施及其有效性。

16.14應對生產易受影響的產品的區域定期進行環境監控（例如：進行微生物監控以及適當時塵埃粒子監控）。

工藝操作

16.15任何工藝操作開始前應確保工作區和設備清潔，無任何與目前操作無關的起始物料，產品，產品殘留物，標簽或文件。

16.16應進行任何必要的中間控制和環境控制都并且記錄。

16.17應建立標志標明設備或設備的輔助設施（例如供水或供氣）出現故障。未修復前不得使用有缺陷的設備。使用后應按照詳細的書面規程立即清洗生產設備，清洗后在清潔干燥的條件下單獨存放，或以其他能防止污染的方式放置。

16.18應（在基于數據的基礎上）說明設備清洗后和使用前存放的時間限度。

16.19用于灌裝的容器在使用前應清洗。應注意避免和去除玻璃碎片和金屬微粒等污染物。

16.20應記錄和調查任何與預期產率有重大偏差的情況。

16.21應該進行檢查，確保將產品從一個區域輸送到另一區域的管道和其他設備連接正確。

16.22輸送蒸餾水或去離子水的管道，以及適當時其他管道應按書面規程進行消毒和保存，書面規程應詳細說明微生物污染的行動限以及處理措施。

16.23用于測量，稱量，記錄和控制的設備和儀器應定期維護和校驗，并保存記錄。為確保正常使用，儀器應每天檢查或在用于檢驗之前進行檢查。應明確標明校驗和維護日期以及需再次校驗的日期，最好用標簽貼在儀器上。

16.24維修和維護工作不得對產品質量造成危害。

包裝

16.25當制定包裝計劃/程序以后，應特別注意減少交叉污染，混淆或替代的風險。不同產品不得在臨近區域進行包裝，除非有物理隔離或其他能提供同等保障的系統。

16.26包裝開始前，應確保工作場所，包裝線，印刷機和其他設備清潔并且不遺留以往的產品，物料或文件等與目前操作無關的事物。應按照合理的程序和檢查表進行包裝線清潔，并做好記錄。

16.27每個包裝現場或包裝線應顯示正在包裝的產品名稱和批號。

16.28通常，灌裝和密封后應盡快貼簽。如果延遲貼簽，應按照合理的程序確保不發生混淆或誤貼標簽。

16.29應檢查和記錄單獨進行或在包裝過程中進行的印刷（例如打印編碼或有效期）的正確操作。應注意對手工打印定期進行復核。

16.30當使用剪切式標簽或在離線附加打印和手工包裝操作時應特別注意。通常選擇卷式標簽而不是剪切式標簽以避免混淆。通過自動化電子方法對所有標簽進行在線驗證有助于防止混淆，但應進行檢查以確保電子讀碼器，標簽計數器或類似設施運行正確。當手工貼簽時，應更頻繁地進行中間控制檢查。

16.31包裝材料上打印或鋼印的信息應清楚，不易褪色或擦去。

16.32產品包裝時常規的在線控制應至少包括以下檢查：

（a）包裝的外觀；

（b）包裝是否完整；

（c）是否使用了正確的產品和包裝材料；

（d）附加打印是否正確；

（e）包裝線監控器正確運行。

從包裝線上取走的樣品不應返回使用。

16.33在包裝中出現異常情況的產品，只有經過受權人特別檢查，調查和批準才能再次引入工藝中。應詳細記錄該操作。

16.34半成品和印刷包裝材料以及生產的產品數量之間的物料平衡中發現任何重大或異常偏差，在放行前應該進行調查，認真計算并記錄。

16.35包裝結束時，任何未用的印了批號包裝材料應進行銷毀并記錄。如果未印編碼的印刷材料返回倉庫，需按書面程序在退回未用物料前進行檢查。

16.36在轉移到授權人前，應當檢查批生產記錄，作為批準放行的一部分。任何不滿足生產規范的分歧或偏差應該徹底調查。調查,如果有必要,需調查涉及相同產品的其他批次和有關的其他產品。書面調查記錄應包括結論和后續行動。

17.質量控制管理規范

17.1質量控制是GMP的一部分，涉及取樣，質量標準和檢驗，組織機構，文件和放行程序，確保進行了必要和相關的檢驗，未達到滿意的質量前物料不得放行使用，產品不得放行銷售或供應。質量控制不僅限于實驗室操作，而需包括所有涉及產品質量的決定。

17.2質量控制與生產相互獨立，被認為是基本原則。

17.3每個生產商（生產許可證的持有者）需設質量控制部門。質量控制部門應獨立于其他部門，受有適當資質和經驗的人員的管轄，該人員管理一個或幾個控制實驗室。應具備充分的資源，確保所有的質量控制工作能得到有效且可靠的執行。質量控制的基本要求如下：

（a）起始物料，包裝材料，中間體，半成品和成品的取樣，檢查和檢驗，以及適當時以GMP為目的的環境監控需具備充分的設施，經過培訓的人員和經批準的規程；

（b）起始物料，包裝材料，中間產品，半成品和成品的取樣必須由經質量控制部門批準的人員按照適當的方法進行；

（c）必須進行確認和驗證；

（d）必須做記錄（手寫和/或記錄儀），證明已經完成了所有要求的取樣，檢查和檢驗，任何偏差都已做了詳細記錄和調查；

（e）成品中所含的有效成分應符合上市許可證上規定的定性和定量要求；有效成分需達到規定的純度，具有適當的包裝和標簽；

（f）需記錄物料和中間體，半成品和成品按照質量標準進行檢查和檢驗的結果；產品評估需包括對相關生產文件的回顧和評估以及對偏離規定程序的情況的評價；

（g）需對起始物料和產品進行足夠的留樣，以便將來必要時檢查產品；留樣的產品需保存在其最終包裝內，除非包裝過于龐大。

17.4質量控制其他職責包括：

（a）建立，驗證和執行所有的質量控制程序

（b）評估，保留和儲存藥物的參考標準品

（c）保證物料和產品的包裝容器標簽正確

（d）保證藥物活性成分的穩定性

（e）參與與產品質量相關的投訴調查

（f）參與環境監控

（g）參與質量風險管理程序

所有這些工作都應按照書面程序執行，必要時做記錄。

17.5質量控制人員需進入生產區進行取樣和適當時進行調查。

起始物料和中間體，半成品和成品的質量控制

17.6每種物料或產品的檢驗都應遵照相關的書面檢驗程序進行。在物料或產品放行或拒收前應由管理者對結果進行核查。

17.7根據書面程序抽取的樣品應對其批次具有代表性。

17.8取樣時應避免污染或對產品質量造成其他不良影響。已取樣的容器應相應標注，取樣后仔細地再次密封。

17.9取樣時應注意防止受所取物料的污染或混淆。所有與物料接觸的取樣設備需清潔。對某些有特別危害或高效的物料需采取特殊防范。

17.10取樣設備需清洗，必要時每次使用前后進行消毒，與其他實驗室設備分開存放。

17.11每個取樣容器都應具備標簽，注明：

（a）所取物料的名稱；

（b）批號；

（c）被取樣容器的編號；

（d）樣品的編號；

（e）取樣人員的簽名；

（f）取樣日期。

17.12物料或產品檢驗中的超標結果（OOS）應按照經批準的程序進行調查。保留記錄。

檢驗要求

起始物料和包裝材料

17.13起始物料或包裝材料放行使用前，質量控制部門主管應保證物料已檢驗，其性質，規格，純度以及其他質量參數符合質量標準。

17.14對起始物料，來自每個容器的樣品應進行鑒別試驗（參見14.14項）。當有驗證證明起始物料容器沒有被錯誤標記，允許對部分容器進行抽樣。驗證應至少考慮以下方面：

（a）制造商和供應商的性質和地位，他們對GMP要求的理解

（b）起始物料制造商的QA系統

（c）生產和控制起始物料的生產條件

（d）起始物料的性質和藥用產品的用途

在這樣一個體系下，豁免驗證程序是可能，起始物料容器的同一性測試可從以下幾點被接受：

（a）起始物料來自統一產品制造商或廠房

（b）起始物料直接來自制造商或在制造商的密閉容器里有可靠的歷史，制造商的質量保證體系由買方（藥品的生產商）或官方認證機構定期審計。

不滿足任意一點，驗證都無法完成：

（a）起始物料由中間機構提供，例如經紀商，制造商的來源未知或未審計

（b）起始物料用于注射用藥品

17.15對每一批印刷的包裝材料，接收后應進行檢查。

17.16供應商的檢驗報告單可以代替生產商的檢驗，前提是生產商通過對供應商的檢驗結果進行適當的定期驗證（見8.8和8.9項）以及對供應商的資質進行現場審計，以此證明供應商的檢驗是可靠的。（本條不影響17.15項）。報告單必須是原始形式（不能為影印本），或者能保證其真實性。報告單至少應包括以下信息（6）：

（a）發放報告單的供應商的資料（名稱和地址）；

（b）主管當局的簽名，及其資質說明；

（c）檢驗的物料名稱；

（d）檢驗的物料的批號；

（e）采用的質量標準和檢驗方法；

（f）獲得的檢驗結果；

（g）檢驗日期。

中間控制

17.17需保留中間控制記錄，作為批記錄的一部分（見15.25項）。

成品

17.18對于每批藥品放行前，應有適當的實驗室（檢驗），證明符合其成品質量標準。

17.19不符合既定質量標準或任何其他相關質量要求的產品應予以拒收。

批記錄審核

17.20生產和質量控制記錄應進行審核，作為批次放行批準過程的一部分。應徹底調查偏離或不符合質量標準的批次。必要時，調查應擴展到相同產品的其他批次或可能與該次不合格或偏離相關的其他產品。調查應做書面記錄，包括結論和跟蹤措施。

17.21每批成品的留樣應至少保留至效期后一年。成品通常應保留在其最終包裝內，在推薦的條件下存放。如果包裝異常大，小型樣品應保存在適當的容器中。活性起始物料的樣品應至少保留至其相應成品效期一年以上。其他起始物料（除了溶劑，氣體和水），如果穩定性允許，則至少保留兩年。物料和產品的留樣量應足夠做至少兩次全面復檢。

穩定性實驗

17.22質量控制部門應評估藥物成品的質量和穩定性，必要時，包括起始物料和中間體產品。

17.23質量控制部門應在穩定性實驗的基礎上，結合儲存條件設定有效期和貨架期質量標準。

17.24對于進行中的穩定性測定，應制定和執行書面程序，包括以下要點：

（a）研究中的藥物的完整描述；

（b）整套檢驗參數和方法，描述藥效，純度，物理性質的所有檢驗，用文件證明這些檢驗能表明穩定性；

（c）包含足夠批次的規定；

（d）每個藥物的檢驗計劃；

（e）特殊儲存條件的規定；

（f）充分留樣的規定；

（g）所有數據的匯總，包括研究的評估和結論。

17.25上市前以及任何工藝，設備，包裝材料發生重大變更等情況時應確定穩定性。

【篇四】變更指導原則2021

人體生物等效性試驗豁免指導原則

本指導原則適用于仿制藥質量和療效一致性評價中口服固體常釋制劑申請生物等效性（Bioequivalence）豁免。該指導原則是基于國際公認的生物藥劑學分類系統（Biopharmaceutics Classification System，以下簡稱BCS）起草。

一、藥物BCS分類

BCS系統是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進行分類的一個科學架構。當涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下簡稱API）在體內吸收速度和程度時，BCS系統主要考慮以下三個關鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinal permeability）和制劑溶出度（Dissolution）。

（一）溶解性

溶解性分類根據申請生物等效豁免制劑的最高劑量而界定。當單次給藥的最高劑量對應的API在體積為250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范圍內的水溶性介質中完全溶解，則可認為該藥物為高溶解性。250ml的量來源于標準的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。

（二）滲透性

滲透性分類與API在人體內的吸收程度間接相關（指吸收劑量的分數，而不是全身的生物利用度），與API在人體腸道膜間質量轉移速率直接相關，或者也可以考慮其他可以用來預測藥物在體內吸收程度的非人體系統（如使用原位動物、體外上皮細胞培養等方法）對滲透性進行分類。當一個口服藥物采用質量平衡測定的結果或是相對于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內的吸收程度≥85%以上（并且有證據證明藥物在胃腸道穩定性良好），則可說明該藥物具有高滲透性。

（三）溶出度

口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國藥典2015版附錄通則（0931）方法1 （籃法），轉速為每分鐘100轉,或是方法2（槳法），轉速為每分鐘50或75轉，溶出介質體積為500ml（或更少），在溶出介質：（1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；（2）pH4.5緩沖介質；（3）pH6.8緩沖介質或是不含酶的模擬腸液中，30分鐘內API的溶出均能達到標示量的85%以上。

口服固體常釋制劑具有非?？焖偃艹龅亩x是：在上述條件下15分鐘內API的溶出均能達到標示量的85%以上。

根據BCS分類系統，藥品被分為以下四類：

第一類：高溶解性、高滲透性（High Solubility- High Permeability）

第二類：低溶解性、高滲透性（Low Solubility-High Permeability）

第三類：高溶解性、低滲透性（High Solubility-Low Permeability）

第四類：低溶解性、低滲透性（Low Solubility-Low Permeability）

當口服固體常釋制劑在體內的溶出相對于胃排空時間快或非?？欤⑶揖哂泻芨叩娜芙舛葧r，藥物的吸收速率和吸收程度就不會依賴于藥物的溶出時間或在胃腸道的通過時間。因此，在這種情況下，對于BCS分類1類和3類的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收，則不必證明該藥物在體內生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。

二、基于BCS的生物等效豁免

（一）對于BCS 1類的藥物需要證明以下幾點：

1．藥物具有高溶解性；

2．藥物具有高滲透性；

3．仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。

（二）對于BCS 3類的藥物需要證明以下幾點：

1．藥物具有高溶解性；

2．仿制和參比制劑均具有非?？焖俚娜艹?；

3．仿制制劑和參比制劑應處方完全相同，各組成用量相似，當放大生產和上市后變更時，制劑處方也應完全相同。對于上市后變更的有關要求參見《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》相關內容。

（三）對于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規格同種樣品，通常高劑量規格已做過BE試驗的，低劑量規格可申請免做BE試驗，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規格進行體內生物等效性試驗，不同品種有所差異，具體選擇要求參見《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》相關內容。

（四）生物等效豁免申請的其他影響因素

當一個口服固體常釋制劑申請基于BCS分類的生物等效性豁免時，應注意以下因素可能影響生物等效豁免：

1．輔料

BCS1類藥物：輔料有時候可能會影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來說使用國家食品藥品監督管理總局已經批準的常釋制劑常用輔料，對于BCS1類快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會有影響。為了支持生物等效豁免，常釋制劑中輔料的用量應該和該輔料在處方中對應的功能保持一致（比如潤滑劑）。

當使用新的輔料，或者非常規的大量使用常釋制劑常用輔料，要補充提交該輔料的使用沒有影響制劑生物利用度的證明資料?？梢酝ㄟ^將簡單的水溶液作為參比制劑來開展生物利用度研究。大量使用特定的輔料，例如表面活性劑（如聚山梨醇酯80）和甜味劑（如甘露醇或山梨醇），可能會有問題。

BCS3類藥物：該類藥物和BCS1類藥物不同，如果想要申請生物等效豁免，必須有更充分的科學依據。BCS3類藥物制劑必須與參比制劑含有相同的輔料組成。這主要是考慮輔料可能對低滲透性藥物的吸收影響更顯著。因此，仿制制劑的輔料種類必須與參比制劑完全相同，輔料的用量應與參比制劑相似或相同。

2．前藥（Prodrugs）

前藥的滲透性通常取決于轉化藥物的機理和（解剖學上的）部位。若藥物前體-藥物的轉化主要表現在腸道膜滲透之后，則應測定該藥物前體的滲透性。若轉化表現在腸道膜滲透之前，則應測定該藥物的滲透性。藥物前體和藥物的溶出、pH溶解度數據也應與之相關。

3．復方制劑

當口服固體常釋的復方制劑中各活性組分均為BCS1類藥物，可按BCS1類藥物要求申請生物豁免，但應證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒有藥物代謝動力學相互作用，否則不能申請豁免。當口服固體常釋的復方制劑中各組分均為BCS3類藥物或有BCS1類和BCS3藥物，應按BCS3類藥物要求申請生物豁免，除證明各組分之間無藥物代謝動力學相互作用外，還應證明所有輔料為國家食品藥品監督管理總局已經批準的常釋制劑常用輔料。

4．基于BCS 的生物豁免對下列情況不適用：

（1）治療范圍狹窄的藥品

受治療藥物濃度或藥效監控的制約，按狹窄的治療范圍設計的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。

（2）口腔吸收制劑

由于BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類似舌下片或頰下片的制劑。對于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。

三、申請生物等效豁免應提供的資料

（一）高溶解性的數據支持（或文獻資料）

1.測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成信息。

2.原料藥的化學結構，分子量，性質（酸、堿、兩性或中性）和解離常數（pKa）。

3.測試結果（平均值、標準偏差、變異系數）以表格的形式匯總，不同pH溶液、藥物溶解度（如mg/ml）以及溶解最大規格需要的介質體積。

4.pH-溶解度的曲線圖

（二）高滲透性的數據支持（或文獻資料）

1.測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成。

2.人體藥物代謝動力學研究（PK），包括設計方案和PK數據對應的方法。

3.對于直接滲透性研究方法，需要說明所用方法的適用性，包括研究方案的描述，受試者、動物和上皮細胞系的選擇標準，供體液里的藥物濃度，分析方法的描述，計算吸收程度或滲透性的方法等信息。

4.選擇的模型藥物的清單，應包含以下數據：說明研究方法適用性的人體內的吸收度數據（平均值、標準偏差、變異系數），每個模型藥物的滲透率值（平均值、標準偏差、變異系數），每個模型藥物的滲透性分類，并根據滲透性數據（平均值±標準偏差或95%置信區間）給吸收程度按照滲透性分類上下限和所選內標作出標示。支持一個被測原料藥高滲透性的信息包括：被測原料藥的滲透性數據、內標（平均值、標準偏差、變異系數）和穩定性信息，適當的時候包括支持主動轉運機制的數據，以及確定被測原料藥的高滲透性的研究方法。

（三）快速、非常快速溶出和曲線相似性的數據支持

1.測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成描述，溶出測定使用樣品的信息，包括批號、有效期、規格、重量等。

2.按上述的推薦試驗方法，使用12個單劑量仿制制劑和參比制劑所得到的溶出數據。應報告獨立被測單元在每個規定時間點的標示量溶出百分數。應將平均溶出百分數、溶出范圍和變異系數（相對標準偏差）制表。在三種溶出介質中的仿制制劑和參比制劑的平均溶出曲線也應作圖表示出來。

3.應提供支持仿制制劑和參比制劑在這三種溶出介質中的溶出曲線相似性的數據，使用f2法進行判斷的結果。

四、推薦的原料藥分類方法和制劑溶出特性測定方法

（一）確定藥物(API)的溶解性分類

決定藥物的BCS分類首先是測定API在生理pH條件下的平衡溶解度。原料藥pH-溶解性曲線的測定應該在37℃±1℃，pH1.0—6.8的水溶性介質中測定，該曲線上的pH值選擇應該有充足的點，并且是在1.0—6.8的范圍內，其測定點的選擇可以參照藥物的解離常數，包括pKa、pKa+1、pKa-1，以及1.0和6.8這幾個點。測定溶解度時每個pH值條件至少要平行測定三次，為保證溶解度數據的準確可靠，可能還需要更多次的重復測定?？刹捎锰囟ǖ臉藴示彌_溶液作為溶劑，測定藥物的溶解度。如果特定的標準緩沖溶液對藥物的理化性質有影響，也可以使用其他的緩沖介質。當原料藥加入到作為溶劑的緩沖溶液中，此時溶劑的pH值需要進行驗證。預測藥物平衡溶解度的方法，除了傳統的搖瓶法，也可以使用酸堿滴定法及其他方法，但應證明所用方法的合理性，并且有方法學數據的支持。

在選定的緩沖介質中，應該使用經過驗證的含量測定方法測定API的濃度，并能區分API和其降解產物。若觀察到原料藥的降解是緩沖液成分或者pH值造成的，則也應該提交胃腸道穩定性研究部分的穩定性數據。根據測量在pH值1.0—6.8范圍內水溶性緩沖介質中藥物溶解的最高劑量來確定藥物的溶解度類別。當某種藥物的最大劑量能在pH值1.0—6.8的范圍內、完全溶解在小于250ml的水溶性緩沖介質中，可認為該藥物是高溶解性的。

（二）確定藥物(API)的滲透性分類

API的滲透性分類可以通過受試者體內試驗確定，比如質量平衡或是絕對生物利用度，也可以通過腸道灌注法來測定。推薦的不涉及人體受試者的方法包括：在合適的動物模型的體內或原位腸道灌注、離體腸道組織的滲透性檢測或者合適的單層上皮細胞的滲透性測定等。在很多情況下（例如，絕對生物利用度等于或大于85%；等于或大于85%的藥物以原型藥的形式從尿液中排出等），單一的檢測方法可能已足夠充分。當一個單一的滲透性檢測不足以充分說明藥物的滲透性類別時，建議采用兩種不同的分析方法。當不同實驗類型的研究結果存在矛盾時，應考慮用人體數據替代體外或動物數據。

1．人體內藥代動力學研究

（1）質量平衡研究(Mass Balance Studies)

利用無標記藥物、穩定同位素或者放射性標記藥物進行藥代動力學質量平衡研究可證明藥物的吸收程度。根據研究的可變性，應納入足夠充分的受試者，為吸收程度的可靠評估提供支持。

當采用質量平衡研究證明高滲透性時，應提供額外的數據證明藥物在胃腸道的穩定性，或者85%以上的原型藥物從尿液中排出。

（2）絕對生物利用度研究(Absolute Bioavailability Studies)

口服的生物利用度試驗可以用靜脈給藥作為參考。根據研究的可變性，一個研究中要考慮多個受試者以提供有效的吸收度估計。當藥物的絕對生物利用度等于或大于85%，則不需要提供更多藥物在消化液中的穩定性數據。

2．腸道通透性檢測方法(Intestinal Permeability Methods)

以下方法可以用來測定胃腸道中藥物的滲透性：（1）人體體內腸道灌注研究；（2）使用合適的動物模型，體內或原位腸道灌注研究；（3）離體人或動物腸道組織的體外滲透性研究；（4）單層人工培養上皮細胞的離體滲透性研究。

體內或原位動物模型以及體外方法，例如使用動物或人類單層培養上皮細胞，都適用于被動轉運的藥物。有些原料藥在人體內觀測到的低滲透性可能是由于藥物在膜轉運蛋白（如p-糖蛋白）上的流失造成。當這些模型中和藥物流失相關的轉運蛋白缺失，或者其表達程度和人體相比較低，則當藥物和轉運流失相關的時候，滲透性分級失誤的幾率比被動轉運藥物幾率大。

選定的研究方案中要表征出已知轉運蛋白的表達。流失機制的函數表達式可以用雙向轉運研究技術來說明，即在使用未將外排系統飽和的特定藥物或化學物質時，相較細胞膜頂部-基底側端方向的轉運率，檢測到更高的細胞膜基底測端-頂部方向的轉運率。此時，監測體系中必須的腸道外排置信區間無法確定。相反，本指南中建議，對于被動轉運的藥物來說，要限制非人體的滲透性檢測方法。

當基于BCS對藥物的滲透性進行分類時，如滿足下列任一條件，可以很明確地推斷出藥物是被動轉運機制：

（1）人體內，劑量（例如相關的臨床劑量范圍）和濃度-時間曲線下面積表現出線性（藥代動力學）關系。

（2）測量的體內或原位滲透性與采用動物模型時灌注液的初始藥物濃度（例如，250ml液體中分別溶解0.01、0.1和1倍最高劑量）無關。

（3）使用適當的、已被證明能表達已知轉運蛋白的細胞培養方法時，其供體液和轉運方向（例如，在給定的藥物濃度中，細胞膜基底側端-頂端方向和細胞膜頂端-基地側端方向的轉運率并無顯著統計學上的差異）證明測得的體外滲透性與藥物的起始濃度（例如，在250ml液體中溶解0.01，0.1和1倍最高劑量）無關。

為了申請人體生物等效性豁免而解釋一個滲透性檢測方法的實用性，應當用足夠的模型藥物來說明受試者體內的滲透性檢測值和藥物吸收程度數據的順序關系。人體內腸道灌注研究，推薦使用6種模型藥物。動物的體內或原位灌注研究或者體外培養細胞研究，推薦20種模型藥物。根據研究的可變性，研究中應使用足夠數量的被試者、動物、離體組織樣品或者單層細胞，以提供可靠的藥物滲透性評價。這個順序關系應考慮到高、低腸道通透性的原料藥的精確區別。

為了說明一個分析方法的適用性，應該說明模型藥物的滲透性：低滲透性（如，＜50%）、中滲透性（如，50%—84%）和高滲透性（≥85%）。申請者可在附錄A里面提供的藥物和/或化學物質列表里面選擇化合物，若其他藥物有已知的吸收機制和體內藥物吸收度的可靠性評價，也可以選擇這些藥物。

在闡述了一個分析方法的適用性并且完善了同一個研究方案后，所有選擇的模型藥物后續分類研究中不需重新檢測。而用一個低滲透率和一個高滲透率的模型藥物作為內標替代（例如，含有被測藥物的灌注液或供體液）。這兩個內標是在特定類型灌注技術（如閉環技術）中流體體積標記物之外的（或如聚乙二醇4000一樣的零滲透性化合物）。內標物質的選擇應基于與被測藥物具有兼容性（例如，內標物質不應顯示出任何顯著的物理、化學或者滲透性相互作用）。

當無法遵循該原則時，內標物質的滲透性測定應和被測原料藥一樣，使用同樣的受試者、動物、組織或表皮細胞。內標物質的滲透性測試值在不同試驗中不應相差巨大，包括用來證明穩定性的試驗。在體外或原位試驗結束時，應該測定膜中藥物的含量。

對于特定條件下的分析方法，建議選擇一個和高/低滲透率分級上下限接近的內標物，用以對被測藥物的滲透性進行分類。例如，當一個被測藥物的滲透性檢測值和選定的高滲透率內標藥物的滲透性相同或更高，則該藥物被認為是具有高滲透性的。

3．胃腸道穩定性研究

在測定吸收度時，以尿液的總放射性作為研究對象的質量平衡研究，并沒有考慮到藥物在腸道膜滲透之前在胃腸液中發生降解的程度。此外，有些測定滲透性的分析方法可能是基于體內或原位灌注到人和/或動物的胃腸道中藥物的減少或清除。證明藥物在胃腸道的流失是發生在腸道薄膜滲透，而不是降解反應，將幫助確定藥物的滲透性。

藥物在胃腸道中的穩定性可以利用在人體內取出的胃液和腸液來證明。藥物溶液應在這些液體中以37℃孵育一段時間，以模擬藥物在人體內和該液體的接觸過程，例如，胃液中1小時，腸液中3小時。之后應該用已驗證的穩定性測定方法來測定藥物濃度。這個操作中藥物顯著地分解（＞5%）可能代表著潛在的不穩定性。獲得人胃腸液一般采用插管法，某些情況下會比較困難。在經過適當調整后，某些合適的動物模型胃腸液或者模擬液體，例如中國藥典2015版收錄的標準胃液和腸液，也可以作為替代使用。

（三）測定制劑的溶出特性和溶出曲線相似性比較

采用中國藥典2015版附錄通則（0931）的方法1（籃法）,轉速為每分鐘100轉，或是方法2（槳法），轉速為每分鐘50或75轉，溶出介質體積為500ml（或更少），溶出介質：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模擬胃液；（2）pH4.5緩沖介質；（3）pH6.8緩沖介質或是不含酶的模擬腸液。有明膠包衣的膠囊和片劑，則可以采用加酶的人工腸液和胃液。

溶出儀應滿足相關技術要求，并通過機械驗證及性能驗證試驗。溶出裝置的選擇（籃法或槳法）應根據產品體外溶出和體內藥代動力學數據的對比而確定。裝置1（籃法）通常適用于膠囊劑和易于漂浮的產品，裝置2（槳法）通常適用于片劑。對于某些片劑，在溶出時可能因為片劑崩解后沉在溶出杯底部而造成溶出減慢，在這種情況下籃法可能要優于槳法。如果溶出測定條件為了更好地反映產品在體內的快速溶出而需要調整（比如使用與上述不同的攪拌轉速），這樣的調整需要比較體外溶出和體內吸收數據，以證明其合理性。（比如使用單一水溶液作為對照品的相對生物利用度研究）生物等效豁免試驗至少需要12個單劑量產品進行支持評估。需要取足夠多的時間點進行溶出曲線的繪制（例如5min、10min、15min、20min和30min）。

當對仿制制劑和參比制劑的溶出曲線相似性比較時，應使用相似因子（f2）法。相似因子是誤差平方和的倒數平方根的對數變換，是兩個曲線之間溶出百分率的相似性的表征。

Rt為t時間點的參比制劑平均溶出量；

Tt為t時間點的仿制制劑平均溶出量；

n為取樣時間點的個數。

當f2值≥50時，認為兩個物質有相似的溶出特性。為了可以使用平均值，則變異系數（RSD）在第一個時間點時不應超過20%，在其他時間點不應超過10%。應注意當使用上述溶出介質時，若仿制制劑和參比制劑均能在15分鐘內溶出標示量的85%及以上，則不必再利用f2法比較其相似性，可認為溶出曲線相似。

附錄A

本附錄包括用于說明滲透性試驗適用性的推薦藥物。

滲透性類別

藥物

高滲透性

（fa≥85%）

安替比林、咖啡因、酮洛芬、甲氧萘丙酸、茶堿、美托洛爾、普萘洛爾、卡馬西平、苯妥英、丙吡胺、米諾地爾

中滲透性

（fa=50%—84%）

氯非那敏、肌酐、特布他林、氫氯噻嗪、卡托普利、呋喃苯胺酸、二甲雙胍、阿米洛利、阿替洛爾、雷尼替丁

低滲透性

（fa

【篇五】變更指導原則2021

淺談情事變更原則

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淺談情事變更原則

一、情事變更原則的涵義和理論基礎

（一）情事變更原則的定義

　情事變更原則涵義有廣義和狹義之分，本文所介紹屬于狹義的情事變更原則

情事變更：是指在合同有效期間，非因當事人雙方的原因，發生定約時難以預料的情事變更，如維持合同發生當時的效力，其履行顯失公平時，當事人一方可請求仲裁機關或人民法院變更或解除本項合同，以維持公允。

?。ǘ┣槭伦兏瓌t的理論基礎
羅馬法時代，合同法上本無所謂情事變更原則，傳統法律思想堅持純粹形式主義的合同概念，不允許給不履行合同義務提供任何合法的依據，即遵循所謂契約必須嚴守原則（pacta sunt servamda）。情事變更原則的萌芽見于12、13世紀注釋法學派的著作《優帝法學階梯注解》，其中有一項情事變更條款，即假定每一合同均包含一個默示條款，即締約時作為合同基礎的客觀情況應繼續存在，一旦這種情況不再存在，準予變更或解除合同。至16、17世紀，自然法思想大行其道，其代表人物格老秀斯認為，合同義務的履行如果變得過于艱難而不可忍受時，無論是基于人類的一般理性，或是比較人事與法律關系的目的之后如認為是正當的，則可使該義務歸于消滅。1699年，科塞濟(coccej)更將情事變更視為整個法律秩序的基本精神所在。在這種情況下，情事不變條款得到了廣泛的應用，涉及民法、刑法、訴訟法、國際法及教會法等各法律部門，并曾一度成為正式的法律條文。但到18世紀后期，其適用由于過分廣泛而致被濫用，損及法律秩序的穩定，于是逐漸為法學家和立法者所摒棄。19世紀初，歷史法學派興起，極力貶低自然法思想的價值，一時間“情事不變條款”理論偃旗息鼓。后起之分析法學派，強調實證法，主張形式的正義，重視契約嚴守原則及法律秩序的安定，情事不變條款學說更失去了其重要性與影響?！斗▏穹ǖ洹贰ⅰ度鹗棵穹ǖ洹芳啊兜聡穹ǖ洹分芯匆幎ㄇ槭虏蛔儣l款。　

　至一戰后，資本主義各國政治、經濟、社會各方面情況發生劇烈變遷，惡性通貨膨脹肆虐，以德國為例，馬克的幣值跌落到1914年的萬億分之一，這時如果再堅持“契約嚴守”將嚴重影響經濟秩序的安定，法律呈現嚴重不足，亦即出現“漏洞”。為此，法院從實際需要出發，一方面通過對現有法律規則進行擴大解釋或類推解釋來解決這一問題（其中主要是適用誠信原則）；另一方面，在德國又借鑒學者奧特曼（Paul Oertmann）的“法律行為基礎理論”創設“法律行為基礎制度”，成為至今以來德國司法實踐中處理一切情事變更問題的固定法律依據。另外還采取特別立法方式解決各種特殊問題。而在法國，某些地方法院通過擴大解釋不可抗力概念，或依誠信原則來解決因情事變更產生的過度不公平現象。行政法院則創設了“不可預見”理論，也部分解決了因情事變更致合同履行過于艱難、昂貴的問題，但法院在情事變更原則的適用上態度仍趨保守。至此，大陸法上逐步確立了情事變更原則，只是這種確立多以判例和特別立法形式為表現，而未在法典中明確規定。這在一定程度上也妨礙了該原則的發展。英美法系則從衡平觀點出發，通過幾個著名的判例，特別是1903年“Krell r. Henry”案，確立了“合同落空”（Frustration of Contract）制度。

　我國臺灣地區及大陸法系其他國家的情況：我國在抗戰結束后國民黨政府曾頒布《非常時期民事訴訟補充條例》及《復員后辦理民事訴訟補充條例》，其中都對情事變更原則的條件及效力作了一般規定。條例失效后有關條文合并規定在我國臺灣地區現行民事訴訟法第397條中：“法律行為成立后，因不可歸責于當事人之事由，致情事變更非當時所得預料，而依原有效果顯失公平，法院應依職權公平裁量為增減給付或變更其他原有效果之判決。前項規定于非因法律行為發生之關系準用之?！?999年4月21日，就在我國大陸地區制訂《合同法》的同時，臺灣地區也修正了其實行了60多年的民法債編并正式公布。修正案吸收了臺灣多年判例及學說的發展成果，一改臺灣地區民法原來僅某些法條就個別法律關系例外承認情事變更的局面,于第227條之2規定了情事變更原則：“契約成立后，情事變更，非當時所得預料，而依其原有效果顯失公平者，當事人得聲請法院增、減其給付或變更其他原有之效果。前項規定，于非因契約所發生之債，準用之。”

大陸法系國家關于情事變更原則的立法大致分兩種模式，其一為特別民事立法模式，以前述德國的法官協助契約法為典型代表；其二是將情事變更原則概括地規定在民法典中作為一項法律原則。如意大利、匈牙利等，我國臺灣地區現在亦采此種模式。這種模式已被越來越多的國家接受。　

意大利民法典第1467條采用了法國的“不可預見說”，規定：如果長期履行、定期履行或分期履行的合同，因為某種非常的不可預知情況的出現而致一方當事人難以履行，則義務人可以中止合同?！?/p>

匈牙利1977年修訂后民法典第241條：長期的法律關系中，因合同簽訂以后所發生的情況使一方當事人的實質性合法利益受到損害，以致影響到雙方之間持久的法律關系，法院可以修改法律。1992年頒布的荷蘭民法典作為最新的、正式的民法典在比較法上引人注目，原屬法國法系的她，也在其第6編債務總則編第258條將情事變更原則作為信義則的一例加以規定，這一點值得贊賞。[13]　

至于更新的，于1994年頒布的俄羅斯聯邦民法典，亦在其第1部第451條中明文規定了情事變更原則，并被評價為是“依據現在的比較法的成果設計的規定”?！?/p>

另外，希臘1940年民法典，匈牙利1967年民法、阿根廷1968年修訂后的民法、南斯拉夫1978年債務關系法等，也都有各種表述不同的規定，這里不再詳盡描述?！?/p>

英美法系：英美法上解決情事變更問題的原則稱合同落空。合同落空原則最初見于1863年的“租用音樂廳判例”：原告租用被告的音樂廳，但在租期尚未開始前音樂廳就被大火焚毀，對此雙方均無過錯。原告向被告提出了訴訟，要求賠償因不能提供音樂廳而造成的損失。法院裁定，被告勝訴。[15]這一判例顯然是“契約嚴守”的一種例外，也被學者視為是現代履行不能理論的來源。而英美法系的學者一般認為合同落空是指合同的目的落空（Frustration of purpose）,并認為該理論源于1903年“Kr-ell V. Henry”一案（又稱“加冕典禮案”）由英國上訴法院作出的判決。該案中，租賃房屋合同的目的因英王加冕典禮的取消而落空，因此租賃人的租金繳付義務也就免除了。西蒙（Simon）法官認為：“合同因嗣后所發生之事故或情事之變更，推翻合同的基礎，或顯然與當事人在合同成立時的預期不同的，得提早于本來預定之日期前終結”。并強調，目的落空并不等于履行不能。

二、我國關于情事變更原則相關法律規定及司法狀況

　 （一）情事變更原則的適用條件

　　最高人民法院關于適用《中華人民共和國合同法》若干問題的解釋（二）（以下簡稱“合同法司法解釋二”）第二十六條規定：“合同成立以后客觀情況發生了當事人在訂立合同時無法預見的、非不可抗力造成的不屬于商業風險的重大變化，繼續履行合同對于一方當事人明顯不公平或者不能實現合同目的，當事人請求人民法院變更或者解除合同的，人民法院應當根據公平原則，并結合案件的實際情況確定是否變更或者解除?！边@一條款的出現，被視為我國合同法在金融危機背景下對情事變更原則的認可。這一規定包含以下幾個條件：　　　　　　　

第一，必須有情事變更的客觀事實。這種客觀事實的出現和存在是適用情事變更原則的前提。這種客觀事實是指合同訂立時作為該合同賴以成立的基礎的客觀情況發生了異常變動。該變動既可以是交易或經濟情況的變化，也可以是非經濟事實的變化，如發生了不可抗力或意外事件，國家經濟政策進行重大調整，貨幣嚴重貶值、價格大幅度上漲等。在實踐中判斷情事是否發生變更，應以法律行為基礎是否喪失、當事人目的能否實現、是否造成對價關系障礙等因素為具體標準。

第二，情事變更必須發生在合同成立后履行終止前。這項原則確立的目的在于對合同關系建立基礎發生異變而給合同當事人造成的不公平處境予以法律救濟。如果情事變更的事實在訂約以前發生，則合同是在已發生變化了的客觀情況的基礎上訂立的，無適用情事變更原則的必要。如果在訂約時已發生情事變更，受不利影響的當事人仍以變化前的客觀情況為基礎訂約，則表明其自愿承擔風險與不利后果，對其沒有必要加以保護。此時若受不利影響的當事人確實不知已發生的情事變更，則可依重大誤解制度加以解決。如果在合同履行完畢以后發生情事變更，則因合同關系已不存在，對雙方的利益不產生任何影響，也就沒有必要適用情事變更原則。但是，如果債務人遲延履行債務，并在遲延期內發生情事變更，從制裁違約債務人的角度出發，應不許其以情事變更原則主張免責。如果合同訂立后履行終止前發生情事變更，當事人確不知情或者知情而未主張，為盡快穩定法律關系，只要當事人如約履行合同并致其效力消滅也不應再允許情事變更原則的適用。

第三，情事變更是訂約時當事人不可預見的。如果訂約時當事人預見將來要發生某種情事變更，而當事人仍以現在的客觀情況為基礎訂約的，表明該當事人愿意承擔風險，而無理由主張情事變更。如果當事人應當預見將要發生情事變更而未預見，說明其主觀上具有過錯，也不應適用情事變更原則，但對于有些發生幾率很低的情況，如飛機失事，盡管當事人訂約時會預見到這些情況可能發生，但仍應作為情事變更對待。如果合同雙方當事人之間，一方預見而另一方沒有預見，則應區分善意與惡意等不同情況，對善意的沒有預見的當事人應允許其主張情事變更。

第四，情事變更事實的出現不可歸責于雙方當事人。不可歸責于雙方當事人是指當事人對情事的變更無法預見和控制，雙方當事人對于情事變更事實的出現在主觀上沒有過錯。如國家經濟政策的調整、全球性或區域性的經濟危機或金融動蕩等。如果情事變更可歸責于當事人，則當事人自應負擔其風險或承擔違約責任，不發生適用情事變更原則問題，至于不可歸責于當事人的情事變更的范圍，既包括不可抗力，也包括意外事件和其它非當事人所能預見的事件。

第五，因情事變更使原合同的履行顯失公平。情事變更發生后，通常造成了當事人之間的利益失衡。如果繼續按原合同規定履行義務，將會對當事人明顯有失公平，從而會違背誠實信用原則。在理解顯失公平時應當注意三點：其一，顯失公平的出現必須是因情事變更產生的，而不是因其它原因造成的。其二，合同履行顯失公平是指雙方當事人利益嚴重失衡，表現為履行過于艱難或必須付出高昂的代價。如果情事變更對雙方當事人之間的利益關系影響輕微，則不應主張適用。其三，決定公平與否的時間應以債務人履行債務的時間為準，而不能以其它任何時間為標準。

（二）情事變更原則的法律效力

情事變更原則旨在消除合同履行中出現的不公平現象。為消除這種不公平現象，有兩種　途徑可走，即變更合同和解除合同，從而情事變更原則的效力也應有變更合同與解除合同兩種。

1、變更合同。改變當事人雙方的權利義務，從而使雙方權利義務對等。具體表現為以下幾點：（1）增減履行標的的數額（2）延期或分期履行（3）改變雙方當事人履行義務的先后次序（4）變更標的物。

實務中存在的一個問題是在當事人雙方就變更合同無法達成一致時如何處理？對于這個問題法國司法上的作法是強制雙方當事人解除合同。合同的變更必須雙方當事人達成一致，如果雙方當事人就變更合同無法形成合意，那么也就無法變更合同，而一方當事人又要避免維持原合同給自己造成的不公平，那么此時就只有解除合同這一條路了。所以，在雙方當事人就變更合同無法形式合意時，應允許一方當事人單方解除合同。

2、解除合同，徹底消除不公平現象。在此有一個問題是如果一方依據情事變更原則而主張解除合同，另一方是否有權要求損害賠償？對此應認為如果一方當事人以情事變更為理由而解除合同時，另一方當事人未受有損失，則另一方當事人不得要求賠償。因為在以情事變更為由解除合同時，當事人雙方均不存在違約行為，不能以違約追究責行，另一方當事人未受有損失，也無法以侵權追究責任，從而不應賠償。但在以情事變更為由解除合同而給對方造成損失時，因為解除方此時實際上是受有利益的，基于公平考慮，應當由解除方向他方補償。至于補償的大小，筆者認為應當以受害方所受到的損害為基礎，在不超出受益方所受的利益的范圍內合理確定，即應當以受害方所受的損害和受益方的受益中較小的數額作為補償的上限，其具體大小應由法院根據具體情況公平合理的確定。

（三）情事變更原則在我國的立法沿革和司法適用

眾所周知，情事變更原則尚未在我國民事立法中以具文規定，但是無論是學者，還是司法機關，均以種種方式表明了對情事變更原則的采信和運用。司法實踐中，情事變更原則被司法機關據以定案的也不在少數。

1、立法機關的態度

雖然學界對情事變更原則已有了充分的探討，并且司法機關也貢獻了一些適用情事變更原則的經典案例，但是在1999年《統一合同法》立法的時候，立法機關最終還是刪除了草案第五稿第77條就情事變更原則所做的以下規定：“由于客觀情事發生異常變化，致使履行合同將對一方當事人沒有意義或者造成重大損害，而這種變化是當事人在訂立合同時不能預見并且不能克服的，該當事人可以要求對方就合同的內容重新協商；協商不成的，可以請求人民法院或者仲裁機構變更或者解除合同。商業風險不適用前款規定。”立法機關可能出于更為全面的考慮，認為將情事變更原則以具文規定的時機尚不成熟，但這無礙于情事變更原則在司法實踐中的合理運用。隨著司法實踐的進一步深入，相信在不遠的將來，情事變更原則會“登堂入室”，進入法典。

2、《聯合國國際貨物銷售合同公約》的規定及相關解釋

《聯合國國際貨物銷售合同公約》于1988年1月1日起生效，我國作為該公約的最早締約國之一，當然受公約規定的約束。其中，公約第79條第1款規定：當事人對不履行義務，不負責任，如果他能證明此種不履行義務，是由于某種非他所能控制的障礙，而且對于這種障礙，沒有理由預期他在訂立合同時能考慮到或能避免或克服它或它的后果。對此，學界頗多爭議，認為該條是對大陸法傳統上“不可抗力”的規定，但語義表述上卻完全沒有采取“不可抗力”的傳統表述，而是采用了一套獨特的術語。本文認為，公約既然采取了有別于“不可抗力”的傳統表述，應該認為公約該條款不僅包括了“不可抗力”，同時也涵蓋了“情事變更”諸多情形。對此，學界也頗多贊同意見。

3、司法機關的態度

早在1993年，在最高人民法院《關于武漢市煤氣公司訴重慶檢測儀表廠煤氣表裝配線技術轉讓合同購銷煤氣表散件合同糾紛一案適用法律問題的函》中，最高人民法院就明確表示“如要求重慶檢測儀表廠仍按原合同約定的價格供給煤氣表散件，顯失公平，對于對方由此而產生的糾紛，你院可依照《中華人民共和國經濟合同法》第二十七條第一款第四項之規定，根據本案實際情況，酌情予以公平合理地解決?！贝送猓凇堕L春市對外經濟貿易公司訴長春市朝陽房地產開發公司購銷房屋因情事變更而引起的價款糾紛案》中，吉林省高級人民法院經審理認為：房地產公司是在作為合同基礎的客觀情況發生了非當初所能預見的根本性變化，如按原合同履行顯失公平的情況下，而提出對原協議價格的變更請求的，應當允許。

同時，最高人民法院在1993年5月6日發布的《全國經濟審判工作座談會紀要》中明確提出“由于不可歸責于當事人雙方的原因，作為合同基礎的客觀情況發生了非當事人所能預見的根本性變化，以致按原合同履行顯失公平的，可以根據當事人的申請，按情事變更的原則變更或解除合同?！?月，最高人民法院副院長馬原在大連民事審判工作會議上的講話中，也明確了情事變更原則是人民法院處理房地產開發經營案件的基本原則之一，為預售商品房案件適用情事變更原則提供了合法依據。

可見，即使我國現行法律法規尚未就情事變更原則做出明確具體的規定，但學界的深入探討和司法機關的大膽嘗試和有益探索已經為這一原則的運用鋪平了道路，只不過司法機關在具體運用情事變更原則之時，尚需援引《民法通則》第4條、《合同法》第5條、第6條、第114條第2款（違約金過高或過低之調整）等更為原則性的規定作為依據而已。

三、情事變更原則對當前我國經濟發展的影響

（一）情事變更原則對我國經濟的積極影響

有學者認為我國正處于社會主義市場經濟的形成時期，社會轉型期的不穩定因素比較多，加之全球經濟一體化以及信息技術的迅猛發展，使得交易環境的不可預見性問題日益突出。一方面，由于當事人認識上的主觀局限和合同賴以存在的客觀環境意外地變異，使得合同的履行結果與當事人的初衷大異其趣，并使雙方的利益發生不正常的傾斜;另一方面，在國家宏觀調控的市場經濟條件下，合同當事人利益與社會利益之間也會發生抵觸。國家價格政策的調整，政府的財政政策、貨幣政策對經濟活動產生劇烈影響之情形時有發生。尤其我國已經加入WTO，國際間的貿易日益發達，國內市場與國際市場的聯系日益緊密，交易風險越來越大，將不可避免地影響國內經濟活動的展開。作為現代法治國家普遍運用、我國司法實踐一度承認的一項制度，情勢變更原則在瞬息萬變的現代經濟生活中起著起來越重要的作用，我們沒有理由將它排斥在我國法律之外。

（二）情事變更原則對經濟發展的消極影響

筆者認為，當前我過經濟發展過熱，尤其是在房地產行業中，情事變更原則或許可以保護到部分當事人的合法利益，但在司法自由公正還欠缺的今天是當情事變更原則成為強者規避法律的保護傘，對于弱者的利益的保護就成為空談，也有可能嚴重影響經濟平穩發展

現如今，地方保護主義、不太高的法官素質以及財大氣粗的央企國企等不利因素對于情事變更原則的公正適用有一定程度的阻擋，尤其是在偏遠的二三線城市，完全意義的法官自由裁量權更加容易滋生腐敗，再加上行政、司法不分，當地方政府賴以生存的納稅大戶成為合同一方時，法官的公正裁量將很可能被動的偏向一邊。在當前國內經濟發展過熱的環境下，大企業或許可以憑借暴利累積資本，小企業或許四面受敵步履維艱，尤其是在房地產行業中，企業瘋狂的囤地炒樓，民眾不停的購房抱怨，很難看到實質的公平和正義。不如讓市場的淘汰機制為主導，該破產的破產，該倒閉的倒閉，讓火熱的房地產行業冷靜冷靜。也許這樣市場會恢復衡平，經濟的發展才會健康有序。

情事變更原則經過各國的長久的發展和完善已經足夠成熟，但筆者認為在我國還不夠完善的司法體制下，情事變更原則的適用還需謹慎。

參考文獻：

1、梁慧星：《中國民法經濟法諸問題》，法律出版社，1989年版 ；

2、彭鳳至：《情事變更原則之研究》，五南圖書出版公司 ，1986年版；

3、王利明：《違約責任論》，中國政法大學出版社，2000年版；

4、史尚寬：《債法總論》，中國政法大學出版社，2000年版 ；　

5、韓世遠：《情事變更原則研究》，法律出版社，2006年版 ；　

6、劉蘭：《論法國合同法上的情事變更條款》，法律出版社，2007年版。

　

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