[摘要] 目的 觀察奧曲肽治療大腸癌伴肝臟轉移患者的的近期療效、生活質量及生存時間。方法 30例大腸癌伴肝臟轉移患者分為兩組， 對照組（n=15）予全身化療（FOLFOX4方案）及補液、對癥及營養支持；觀察組 （n=15）治療方案在對照組基礎上加用奧曲肽治療，劑量為0.1mg，皮下注射， 每8小時1次。結果 對照組15例中PR 3例， SD 7例，PD 5例，有效率為20.00%；奧曲肽組15例中，PR 5例， SD 8例，PD 2例，有效率為33.33%。對照組生活質量改善4例，無變化3例，惡化8例，改善率26.67%；奧曲肽組顯著改善1例，改善6例，無變化5例，惡化3例，改善率46.67%；兩組改善率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組的中位生存期（35.0±5.5）周顯著長于對照組（23.0±3.8）周。結論 對大腸癌伴肝臟轉移患者應用奧曲肽治療， 近期療效較好，無嚴重不良反應，可明顯改善生活質量、延長生存時間。

[關鍵詞] 奧曲肽；大腸癌；肝臟轉移

[中圖分類號] R735.3+4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2011）24-89-02

Treatment of Colorectal Cancer Patients with Liver Metastasis with Octreotide：A Randomised Controlled Study

TIAN MengziLIN Jianbo

Department of General Surgery，Dongying People’s Hospital，Dongying 257091，China

[Abstract] Objective To observe the effective of octreotide for colorectal cancer patients with liver metastasis. Methods Thirty cases with colorectal cancer with liver metastasis were divided into two groups randomly. The control group （n=15） was administered systemic chemotherapy （FOLFOX4 scheme） and fluid infusion， and nutrition support； The observation group （n=15），based on the foregoing treatment，added octreotide（the dose was 0.1 mg， subcutaneous injection， every eight hours at one time）. Results In the control group，PR 3 cases，SD 7 cases， PD 5 cases， the effective rate was 20.00%. Octreotide group，PR 5 cases，SD 8 cases，PD 2 cases， the effective rate was 33.33%. In the control group，4 cases have improved quality of life，3 cases no change，8 cases deterioration， improvement rate 26.67%. Octreotide group，the quality of life is significantly improved in 1 case， and improved in 6，no change in 5， and deterioration in 3，improvement rate 46.67%； the difference was statistically significant （P＜0.05） between the two groups of improvement rate. The median survival of the octreotide group （35.0±5.5） weeks was significantly longer than that of the control group （23.0±3.8） weeks. Conclusion The administration in colorectal cancer patients with liver metastasis has a better curative effect in the near future and no serious adverse reaction， and can greatly improve the quality of life and prolong the survival time.

[Key words] Octreotide；Colorectal cancer；Liver metastasis

近年來，大腸癌在我國的發病率及死亡率不斷上升，大多數患者就診時病情已屬中晚期，晚期腸癌的肝轉移率高達50%，肝臟轉移患者術后50%～70%再次復發，肝臟仍是常見的復發部位。肝臟多發轉移及術后肝臟復發的患者多因失去手術時機且難以耐受大劑量或長周期化療而導致生活質量差，生存率低。近年來研究表明，生長激素釋放抑制激素（生長抑素）類似物（ somatostatin analogue， SSTA）可以通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤血管形成等途徑對晚期肝癌等多種實體腫瘤產生抑制作用，并且具有選擇性強、不良反應少、耐受性好等特點，我院2009年11月~2010年10月采用奧曲肽（1mL：0.1mg，Novartis Pharma Schweiz AG，Switzerland，進口藥品注冊證號：H20090948）方案，對15例晚期大腸癌并肝臟轉移的近期療效、生存時間及生活質量進行了隨機對比研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

30例患者均為2009年11月～2010年10月經病理組織學證實的晚期大腸癌。男16例，女14例，年齡41～80歲，平均年齡55歲。入組標準：①大腸癌經B超或CT證實并發肝臟廣泛轉移或肝臟轉移術后復發失去手術切除機會者；②肝功能檢查尚能耐受化療者；③KPS評分≥60分，預計生存期在3個月以上；④患者及其家屬同意采用本治療方案，并在知情同意書上簽名。入組者隨機分為觀察組與對照組，觀察組15例，結腸癌9例，直腸癌6例；對照組15例，結腸癌8例，直腸癌7例。兩組在性別、年齡、病種分布、病理類型、分期、卡氏評分上差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對照組予全身化療（FOLFOX4方案）及補液、對癥及營養支持治療。觀察組除全身化療（FOLFOX4方案）、臨床補液、對癥及營養支持治療外，予奧曲肽0.1mg，皮下注射，每8小時1次，直至患者要求終止治療或患者死亡。

1. 3 觀察項目

治療前常規檢查血常規、肝腎功能、心電圖、胸部X線攝片、腹部B超、CT， 用Karnofsky量表評價患者的生活質量，必要時行CT、MRI或ECT檢查。治療后每周查血常規，每2周復查肝腎功能，每4周復查胸部X線片、腹部B超、心電圖，并用Karnofsky量表評價患者的生活質量，每2個月復查1次CT。詳細觀察患者生存時間（以天計算）。觀察治療過程中有無不良反應，如有，應詳細記錄及迅速處理。統計分析臨床癥狀和實驗室檢查項目的改善情況 。

1.4 統計學處理

數據分析采用SPSS16.0統計分析軟件，兩組率的比較用χ2檢驗，兩組均數的比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評定標準

按照WHO標準[1]來評定療效，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失超過1個月；部分緩解（PR）：病灶兩直徑乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，持續超過1個月以上；穩定（SD）：病灶兩直徑乘積＞25%、＜50%；惡化（PD）：病灶增大超過25%以上。QOL評估按《內科腫瘤學》中的評定標準[2]，以治療前后QOL評分相差≥20分為顯著改善，相差≥11且＜20分為改善，相差＞5且≤10分為無變化，≤5分為惡化。

2.2 近期療效評定

至少2個月后參加療效評定。對照組15例中， PR 3例， SD 7例，PD 5例，有效率為20.00%。奧曲肽組15例中， PR 5例， SD 8例，PD 2例，有效率為33.33%。見表1。

2.3 生活質量評估

對照組改善4例，無變化3例，惡化8例，改善率26.67%；奧曲肽組顯著改善1例，改善6例，無變化5例，惡化3例，改善率46.67%。兩組改善率比較，差異有統計學意義 （P＜0.05）。見表1。

2.4 中位生存時間比較

觀察組的中位生存期（35.0±5.5）周，顯著長于對照組（23.0±3.8）周，差異有統計學意義（ P=0.031＜0.05）。見表1。

2.5 毒副反應

僅有1例患者訴輕度惡心、胸悶，其他患者未觀察到藥物不良反應。

3 討論

3.1 SS及其類似物

生長抑素是在1968年，Krulichet研究大鼠下丘腦中生長激素釋放因子時偶然得到的一種肽類物質，SS能抑制內分泌細胞的分泌、幾乎所有胃腸道激素的釋放、消化腺及唾液腺的外分泌、消化道的運動，抑制消化道對水、電解質、營養物質的轉運。天然SST半衰期僅約3min，停藥后容易出現激素反跳現象，如生長激素、胰島素和胰高血糖素等[3]。為此，人們探索應用人工合成SSTA。Octreotide是第一個用于臨床的SSTA，它保留了天然SST的功能氨基酸序列，近年來研究發現，SS及其類似物不僅能抑制神經內分泌腫瘤的生長， 而且對非神經內分泌腫瘤如胃癌、大腸癌、肝癌[4]、乳腺癌等也有良好的抑制作用， 且耐受性好，無明顯毒副作用。

3.2 SS 抗腫瘤機制

SS及其類似物生物學活性的發揮是通過靶細胞膜上的生長抑素受體（somatostatieceptor，SSTR）介導的， SSTR屬于G 蛋白偶聯型受體，一般認為其作用機制包括直接作用和間接作用兩大方面。（1）SS 的直接抗腫瘤作用： SS與SSTR結合后， 通過下列途徑發揮直接抗腫瘤作用：①有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAP K）途徑；②酪氨酸磷酸酶（PTP） 途徑；③磷脂酰肌醇 - 3激酶（PI3Ks）途徑；④ cAMP途徑；⑤細胞凋亡；⑥阻滯細胞周期。（2）SS的間接抗腫瘤作用： SS可以抑制某些對腫瘤細胞生長有促進作用的激素和生長因子的分泌與釋放，從而間接發揮抗腫瘤作用。

3.3 SS 對大腸癌的治療作用

研究表明，細胞毒性SS 類似物AN-238 能有效抑制表達SSTR 的結腸癌體外移植瘤的生長， 并與P53狀態無關[5]。奧曲肽可誘導直腸癌細胞凋亡，并引起腫瘤組織壞死， 降低裸鼠VEGF和bFGF的濃度， 提示奧曲肽能抑制腫瘤血管的生成[6]。Mearadji A 等[7]在體外將轉染SSTR2 基因的結腸癌細胞注入大鼠體內形成肝轉移模型， 放射性標記的奧曲肽能明顯抑制其增殖，并減少肝轉移灶的形成。

隨著現代醫學模式的改變，抑制腫瘤生長并且能夠明顯提高患者生存質量、延長生存時間，選擇較好的近期療效、延長生存時間及改善生存質量日益受到重視，成為晚期腫瘤患者終末期的主要治療目的。本項研究發現奧曲肽對肝臟多發轉移及術后肝臟復發的患者有明顯抑制作用，不失為晚期腫瘤患者治療方法之一。

[參考文獻]

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[2] 孫燕. 內科腫瘤學[M]. 北京：人民衛生出版社，2001：994-997.

[3] Robbins RJ. Somatostatin and cancer[J]. Metabolism，1996，45： 98-100.

[4] 張霞，陶小紅，湯為學. 三氧化二砷聯合奧曲肽協同抗肝癌作用的實驗研究[J]. 中國藥房，2005 ，16 （7） ：501.

[5] Szepeshazi K，Schally AV，Halmos G， et al. Targeted cytotoxic somatostatin analogue AN - 238 inhibis somatostatin receptor - positive experimental colon cancers independently of t heir p53 status[J]. Cancer Res，2002，62 （3） ：781.

[6] Koizumi M，Onda M，Tanaka N，et al. Antiangiogenic effect of octreotide inhibits the growth of human rectal neuroendocrine carcinoma [J]. Digestion，2002，65 （4） ：200.

[7] Mearadji A，Breeman W，Hofland L，et al. Somatostatin receptor gene therapy combined with targeted therapy with radiolabeled octreotide：a new treatment for liver metastases[J]. Ann Surg ，2002 ，236 （6） ：722.

（收稿日期：2011-07-14）

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